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近日《Nature》上發(fā)表了題為“technology to watch in 2018”的文章，來(lái)自世界*學(xué)府和研究機(jī)構(gòu)的專家學(xué)者們就2018年將會(huì)對(duì)生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響的多項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行了精彩介紹。這些技術(shù)中涵蓋了從基因組重編碼、轉(zhuǎn)錄組圖譜繪制、腫瘤疫苗的研發(fā)到物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)在生命科學(xué)中的應(yīng)用等方方面面。
1.重編碼基因組 --- George Church，哈佛醫(yī)學(xué)院，遺傳學(xué)家
能同時(shí)完成多個(gè)基因位點(diǎn)修改的新技術(shù)問(wèn)世了！“密碼子重編碼” (Codonrecoding)是一種通用的、使各種生物體對(duì)大部分或所有病毒產(chǎn)生抗性，并可一次改變每個(gè)細(xì)胞中成千上百個(gè)位點(diǎn)的基因編輯技術(shù)。利用遺傳密碼中的冗余來(lái)替換任何一個(gè)密碼子，一旦完成這些替換，細(xì)胞將不再識(shí)別該序列。當(dāng)一種病毒感染具有所有這些密碼子的細(xì)胞時(shí)，由于缺少tRNA，病毒便不能將其信使RNA?轉(zhuǎn)錄成蛋白質(zhì)，病毒就會(huì)死亡。
為了一次做出多個(gè)的改變，實(shí)驗(yàn)人員利用了多重自動(dòng)基因組工程（multiplexed automated genome engineering, MAGE）技術(shù)將包含靶向堿基對(duì)的遺傳物質(zhì)短片段引入到防止DNA錯(cuò)配修復(fù)的細(xì)胞中。經(jīng)過(guò)幾輪細(xì)胞復(fù)制后，這些遺傳物質(zhì)被*整合到細(xì)菌基因組中。
事實(shí)上，重編碼技術(shù)能做的事情遠(yuǎn)不止于此。例如研究人員開(kāi)發(fā)了另一種重編碼技術(shù)來(lái)改進(jìn)鼠傷寒沙門(mén)氏菌（Salmonellatyphimurium）的疫苗株；或是重編碼一種生物體，將非標(biāo)準(zhǔn)的氨基酸引入蛋白質(zhì)中，以便引入生物體中原先不存在的化學(xué)物質(zhì)：發(fā)光或與核酸結(jié)合，或形成不尋常的鍵的氨基酸。zui后，重編碼技術(shù)還為生物防護(hù)（bio-containment）提供了強(qiáng)有力的策略。
2. 轉(zhuǎn)錄組圖譜繪制 --- 莊小威，哈佛大學(xué)成像中心，主任
zui近推出的人類細(xì)胞圖譜（Human CellAtlas, HCA）計(jì)劃旨在確定人體內(nèi)所有的細(xì)胞類型，并繪制其空間分布，該計(jì)劃目標(biāo)遠(yuǎn)大。這個(gè)規(guī)模的項(xiàng)目將需要許多輔助技術(shù)。
單細(xì)胞RNA測(cè)序是識(shí)別不同細(xì)胞類型的有效方法，也是繪制HCA的重要工具，傳統(tǒng)單細(xì)胞分離再提取RNA的方法損失了組織中細(xì)胞的空間環(huán)境信息——這些細(xì)胞是如何組織在一起并相互作用的相關(guān)信息。
該中心正在開(kāi)發(fā)一種基于圖像的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法——多重抗誤差矯正熒光原位雜交技術(shù)（multiplexederror-robust fluorescence in situ hybridization, MERFISH），MERFISH使用出錯(cuò)率低的條形碼識(shí)別細(xì)胞中的每種不同類型的RNA，以大規(guī)模復(fù)合方式標(biāo)記和連續(xù)成像來(lái)檢測(cè)這些條形碼，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)完整組織中細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜成像從而研究其空間背景。
MERFISH?技術(shù)可以在單細(xì)胞中對(duì)1000?種不同的mRNA?進(jìn)行成像。隨著進(jìn)一步發(fā)展，MERFISH有可能檢測(cè)完整組織的細(xì)胞中的全部轉(zhuǎn)錄組。
3. 推進(jìn)腫瘤疫苗的應(yīng)用 --- Elaine Mardis，俄亥俄州哥倫布市全國(guó)兒童醫(yī)院基因組醫(yī)學(xué)研究所，聯(lián)合執(zhí)行主任
通常在癌癥患者體內(nèi)都會(huì)存在一些因癌細(xì)胞基因突變而產(chǎn)生的異常的蛋白質(zhì)，被稱為腫瘤新抗原。其中有一些有可能在給定的個(gè)體中引發(fā)免疫應(yīng)答，因而可被用于個(gè)性化腫瘤疫苗或其他藥物的研發(fā)。
研究人員正開(kāi)始利用一種新的鑒定表達(dá)特定蛋白的細(xì)胞的高通量方法 --- CyTOF技術(shù)來(lái)進(jìn)行新抗原的研究。與流式細(xì)胞儀相比，該技術(shù)用金屬標(biāo)簽取代了有限數(shù)量的熒光標(biāo)簽，可多達(dá)100多種，在將來(lái)甚至?xí)唷?/span>
這項(xiàng)技術(shù)可以改變癌癥免疫基因組學(xué)領(lǐng)域，從而幫助研究人員確定癌癥細(xì)胞中表達(dá)zui多的、zui能引起免疫系統(tǒng)應(yīng)答的新抗原。然后研究人員可以使用這些信息來(lái)創(chuàng)建個(gè)性化的抗癌“疫苗”。
另一方面，在研究那些通過(guò)基因組預(yù)測(cè)的任何給定的新抗原種類以及它是否會(huì)引起顯著的免疫應(yīng)答的過(guò)程中，CyTOF可通過(guò)量化多個(gè)預(yù)測(cè)肽與人類T?細(xì)胞的結(jié)合強(qiáng)度，來(lái)幫助我們深入了解這個(gè)問(wèn)題。
這不僅僅是癌癥基因組學(xué)。只要能找到與你感興趣的蛋白結(jié)合的抗體，你就可以用CyTOF追蹤由細(xì)胞產(chǎn)生的該蛋白質(zhì)的豐度和組成。這使我們能夠以的度和多維度來(lái)追蹤蛋白。
4. 連接基因型和表型 ---?Ruedi Aebersold，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院分子系統(tǒng)生物學(xué)研究所，系統(tǒng)生物學(xué)家
將海量高質(zhì)量基因組信息與臨床收集的人口檢測(cè)數(shù)據(jù)巧妙結(jié)合是了解疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制并將遺傳變異轉(zhuǎn)化為治療的有效方法。
關(guān)鍵之一是分析蛋白質(zhì)復(fù)合物。從大數(shù)據(jù)中找出哪些蛋白質(zhì)復(fù)合物受到干擾以及這些干擾如何發(fā)生？
其中一種方法是把計(jì)算和定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合在一起，然后對(duì)腫瘤和對(duì)照樣本中的數(shù)千種蛋白質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確地定量。現(xiàn)在我們可以使用SWATH-MS（sequential window acquisition of all theoretical massspectra）等技術(shù)來(lái)產(chǎn)生這樣的數(shù)據(jù)組。并通過(guò)使用低溫電子顯微鏡單粒子分析（cryo-electronmicroscopy single-particle analysis）或低溫電子斷層掃描（cryo-electrontomography, CET）在結(jié)構(gòu)水平上研究這種發(fā)生變化的蛋白復(fù)合物，以顯示突變?nèi)绾胃淖兊鞍踪|(zhì)的組成、拓?fù)?、結(jié)構(gòu)和功能。
CET還能夠揭示蛋白結(jié)構(gòu)如何隨其它條件改變而發(fā)生變化，例如蛋白磷酸化對(duì)其結(jié)構(gòu)的改變?？傊@些技術(shù)將幫助我們了解在疾病情況下，蛋白質(zhì)復(fù)合物如何在分子水平上受到干擾。這將有助于設(shè)計(jì)靶向性藥物來(lái)清除、滅活或激活該蛋白。
5. 擴(kuò)展基因組序列分析 --- Rebecca CalisiRodríguez，加州大學(xué)戴維斯分校，生殖生物學(xué)家
為了明確慢性壓力破壞生殖的完整機(jī)制，我們zui近使用RNA 測(cè)序來(lái)深入研究在鴿子的生殖軸——大腦中的下丘腦、腦下垂體和生殖腺——中轉(zhuǎn)錄活躍的每一個(gè)基因的活性，從而了解鴿子的生殖系統(tǒng)如何對(duì)壓力做出反應(yīng)。這些將有助于開(kāi)發(fā)新的基因療法或藥物來(lái)治療成千上萬(wàn)的不能生育的男女。
除此之外，我們也可以對(duì)現(xiàn)實(shí)世界里的所有動(dòng)物進(jìn)行測(cè)序，用以作為評(píng)估暴露于環(huán)境中有害物質(zhì)對(duì)生殖軸的影響的有力模型。同時(shí)還可以把新技術(shù)與傳統(tǒng)的科學(xué)工具結(jié)合起來(lái)，以的方式擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)。
6. 建立科學(xué)的物聯(lián)網(wǎng) --- Vivienne Ming，加州大學(xué)伯克利分校Socos Labs 實(shí)驗(yàn)室，理論神經(jīng)科學(xué)家兼執(zhí)行主席
物聯(lián)網(wǎng)正在改變我們的生活，同時(shí)也可能在科學(xué)上產(chǎn)生變革。研究人員正在展開(kāi)分布式科學(xué)物聯(lián)網(wǎng)（Internetof Scientific Things, IoST）合作——這是一個(gè)將分布式傳感器和執(zhí)行器連接到一個(gè)強(qiáng)大的機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)的開(kāi)放式系統(tǒng)，它可推動(dòng)范圍的實(shí)驗(yàn)。例如Google的智能手機(jī)可以從手機(jī)加速度儀和陀螺儀檢測(cè)到的步態(tài)變化中發(fā)現(xiàn)帕金森病的早期癥狀。同樣利用擴(kuò)展的智能手機(jī)傳感器，Ming教授的團(tuán)隊(duì)能夠預(yù)測(cè)雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作。
物聯(lián)網(wǎng)的智能交易將增加科學(xué)家尋找與其領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)的能力。“如果我的神經(jīng)影像軟件直接插入IoST 平臺(tái)，并實(shí)時(shí)訪問(wèn)數(shù)據(jù)。那么不僅是我的實(shí)驗(yàn)室，而是我的領(lǐng)域內(nèi)外的每個(gè)人，都能夠登錄平臺(tái)來(lái)訪問(wèn)這些數(shù)據(jù)。”Ming教授指出：“如果科學(xué)家自己建立這些系統(tǒng)，就可以使出版更加平等、數(shù)據(jù)收集更可共享，以及科學(xué)更透明!”（生物谷）
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