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本周又有一期新的Science期刊（2018年3月30日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：挑戰(zhàn)常規(guī)！維持骨髓造血干細(xì)胞所需的TPO蛋白竟由肝細(xì)胞產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aap8861
造血干細(xì)胞（hemapoietic stem cell, HSC）是存在于造血組織中的一群原始造血細(xì)胞，它不是組織固定細(xì)胞，可存在于造血組織及血液中。造血干細(xì)胞在人胚胎2周時(shí)可出現(xiàn)于卵黃囊，妊娠5個(gè)月后，骨髓開始造血，出生后骨髓成為干細(xì)胞的主要來源。在造血組織中，所占比例甚少?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，造血干細(xì)胞在骨髓移植和疾病治療方面有重要作用。造血干細(xì)胞（HSC）一直被認(rèn)為是所有血細(xì)胞的祖先。在我們出生后，這些多能性干細(xì)胞產(chǎn)生了我們的所有血細(xì)胞譜系：淋巴系細(xì)胞（lymphoid cell）、髓系細(xì)胞（myeloid）和紅系細(xì)胞（erythroid cell）。
造血干細(xì)胞維持依賴于外在信號(hào)。當(dāng)前，人們已證實(shí)來自骨髓的局部信號(hào)維持造血干細(xì)胞。然而，人們并不清楚的是全身因子（systemic factor）是否也起著維持造血干細(xì)胞的作用。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員著重關(guān)注維持造血干細(xì)胞所必需的促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）分子。他們利用基因敲入小鼠證實(shí)TPO是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的，而不是由骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了人們的常規(guī)看法：鑒于造血干細(xì)胞主要存在于骨髓中，人們的直接看法就是TPO是由骨髓產(chǎn)生的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月6日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance”。
為了進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)，這些研究人員剔除造血細(xì)胞、成骨細(xì)胞（osteoblast）或骨髓間充質(zhì)細(xì)胞中的TPO表達(dá)并不影響造血干細(xì)胞的數(shù)量或功能。然而，當(dāng)剔除肝細(xì)胞中的TPO表達(dá)時(shí)，骨髓中的造血干細(xì)胞會(huì)被耗盡。因此，肝臟中的肝細(xì)胞產(chǎn)生的循環(huán)TPO是一種跨器官因子，是維持骨髓中的造血干細(xì)胞所必需的。
這些結(jié)果證實(shí)除了骨髓局部的微環(huán)境之外，TPO等全身因子是維持骨髓中的造血干細(xì)胞的關(guān)鍵外來組分。
2.Science：重大進(jìn)展！CRMP2結(jié)合化合物有望治療中風(fēng)
doi:10.1126/science.aao2300; doi:10.1126/science.aat2450
在一項(xiàng)新的研究中，來自日本多家研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)將一種藥物與物理療法相結(jié)合可導(dǎo)致小鼠和猴子從遭受的中風(fēng)（也稱作卒中）中更好地恢復(fù)過來。在他們發(fā)表在2018年4月6日的Science期刊上的標(biāo)題為“CRMP2-binding compound, edonerpic maleate, accelerates motor function recovery from brain damage”的論文中，他們描述了這種藥物對(duì)小鼠和猴子的影響和他們的研究發(fā)現(xiàn)。來自德國美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Simon Rumpel針對(duì)這項(xiàng)研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Supporting recovery from brain injury”的評(píng)論類型論文，同時(shí)針對(duì)正在開發(fā)的用于治療中風(fēng)患者的其他療法提出綱要。
之前的研究已表明一種被稱作CRMP2的蛋白參與大腦中的神經(jīng)連接重建。這些研究人員想知道是否有可能將一種藥物引入到大腦中，與CRMP2結(jié)合，從而有助更好地重建建立神經(jīng)連接。之前的研究已提示著一種被稱作edonerpic maleate的藥物可能會(huì)做到這一點(diǎn)。
為了測(cè)試這種藥物，研究人員在試驗(yàn)小鼠中誘發(fā)了中風(fēng)，并在一天后給它們一劑這種藥物。然后，他們讓這些小鼠物理治療，并定期地對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試，以便觀察它們的運(yùn)動(dòng)技能恢復(fù)情況。他們報(bào)道與施用對(duì)照藥物的小鼠相比，這些小鼠的運(yùn)動(dòng)技能得顯著改善。他們進(jìn)一步注意到只給這些小鼠提供這種藥物是不夠的；它們?nèi)孕枰邮芪锢碇委焷砀纳七\(yùn)動(dòng)技能。
3.兩篇Science解析出皰疹病毒HSV-1/HSV-2衣殼三維結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aao7283; doi:10.1126/science.aao7298; doi:10.1126/science.aat3990
皰疹病毒的組裝途徑分別產(chǎn)生三種不同類型的衣殼：A衣殼、B衣殼和C衣殼。三種衣殼類型都具有成熟的有角度的外殼和一種類似的組裝機(jī)制。然而，人們對(duì)單純皰疹病毒（HSV）衣殼的結(jié)構(gòu)和組裝機(jī)制知之甚少。
在一項(xiàng)新的研究中，中科院生物物理研究所的王祥喜（WANG Xiangxi）教授、饒子和（RAO Zihe）教授和章新政（ZHANG Xinzheng）教授與來自湖南師范大學(xué)和中國食品藥品檢定研究院的同事們一起采用分區(qū)重建和的埃瓦耳德球校正方法，重建出分辨率為3.1Å的單純皰疹病毒2型（HSV-2）B衣殼結(jié)構(gòu)，構(gòu)建出它的原子模型，因而加深對(duì)HSV-2 B衣殼組裝機(jī)制的理解。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月6日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Cryo-EM structure of a herpesvirus capsid at 3.1 Å”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)主要衣殼蛋白VP5有四種主要的構(gòu)象異構(gòu)體，這些構(gòu)象異構(gòu)體在構(gòu)型和組裝模式方面表現(xiàn)出顯著差異，從而形成廣泛的分子間網(wǎng)絡(luò)。
HSV-2病毒衣殼組裝需要將大約4000個(gè)蛋白亞基有序地組裝成為六聚體（hexamer）、五聚體（pentamer）和三聚體（triplex），從而組裝成這種病毒衣殼。每個(gè)這樣的三聚體由兩個(gè)衣殼蛋白VP23（這兩個(gè)VP23蛋白展現(xiàn)出顯著不同的構(gòu)象）和一個(gè)衣殼蛋白VP19C組成。這些三聚體在準(zhǔn)三重位置插入六聚體和五聚體之間，從而將HSV-2病毒衣殼粘合在一起。6個(gè)小分子衣殼蛋白VP26在六聚體的頂部形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，從而進(jìn)一步讓HSV-2病毒衣殼保持穩(wěn)定。
基于這種HSV-2病毒衣殼結(jié)構(gòu)，這些研究人員針對(duì)利用三聚體和它的由三個(gè)VP5形成的共價(jià)連接的套索三角形開展HSV-2病毒衣殼的有序組裝提出一個(gè)模型。這些基本的組裝單元隨后聚集成符合雙重對(duì)稱的高階結(jié)構(gòu)，并將新生的組裝中間體引導(dǎo)到正確的T = 16（指的是三角形數(shù)目為16個(gè)）幾何形狀中。
在另一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的Xinghong Dai和Z. Hong Zhou利用低溫電鏡技術(shù)解析出與CATC復(fù)合物（capsid-associated tegument complex, 衣殼結(jié)合被膜復(fù)合物）結(jié)合在一起的單純皰疹病毒1型（HSV-1）衣殼的原子結(jié)構(gòu)，其中HSV-1由衣殼蛋白VP5、VP19c、VP23和VP26的多個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體組成，而CATC復(fù)合物由被膜蛋白pUL17、pUL25和pUL36組成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在同期Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the herpes simplex virus 1 capsid with associated tegument protein complexes ”。
4.Science：利用細(xì)菌制造出具有超級(jí)能量的碳環(huán)化合物
doi:10.1126/science.aar4239
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州理工學(xué)院（Caltech）的研究人員開發(fā)出一種細(xì)菌菌株，它能夠制造小型的但能量密集的碳環(huán)，這些碳環(huán)是制造其他化學(xué)物和材料的有用的起始原料。這些特別難以制備的碳環(huán)如今能夠像釀制啤酒一樣加以“釀造”。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月6日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Enzymatic construction of highly strained carbocycles”。
這種細(xì)菌是來自加州理工學(xué)院化學(xué)工程、生物工程與生物化學(xué)教授Frances Arnold實(shí)驗(yàn)室的研究人員利用Arnold在20世紀(jì)90年代開發(fā)的定向進(jìn)化技術(shù)開發(fā)出來的。這種定向進(jìn)化技術(shù)使得科學(xué)家們能夠快速地、輕松地培育出具有他們所需性狀的細(xì)菌。Arnold實(shí)驗(yàn)室已利用它培育出產(chǎn)生碳-硅鍵和碳-硼鍵的細(xì)菌，這兩種化學(xué)鍵都未在自然界的有機(jī)體中發(fā)現(xiàn)過。利用這種相同的技術(shù)，這些研究人員著手構(gòu)建這些在自然界中很少觀察到的小型碳環(huán)。
在這篇論文中，這些研究人員描述了他們?nèi)绾握T導(dǎo)大腸桿菌細(xì)菌產(chǎn)生雙環(huán)丁烷（bicyclobutane）。雙環(huán)丁烷是一組含有四個(gè)碳原子的化學(xué)物，這些碳原子經(jīng)過排布后形成兩個(gè)共享一個(gè)邊的三角形。
不像其他碳環(huán)，如環(huán)己烷和環(huán)戊烷，雙環(huán)丁烷很少在自然界中發(fā)現(xiàn)到。這可能是由于它們的內(nèi)在不穩(wěn)定性或缺乏適合于裝配它們的生物機(jī)器。但是如今，Arnold和她的團(tuán)隊(duì)證實(shí)細(xì)菌能夠經(jīng)過基因重編程后利用簡單的商業(yè)上可獲得的起始材料就可制造雙環(huán)丁烷。具體而言，論文*作者Kai Chen和他的同事們Xiongyi Huang、Jennifer Kan和Ruijie Zhang采取的方法就是給大腸桿菌導(dǎo)入一種被稱作細(xì)胞色素P450的酶的編碼基因拷貝。Arnold實(shí)驗(yàn)室和其他人之前已通過定向進(jìn)化對(duì)這種酶進(jìn)行基因修飾，制造出小型的含有三個(gè)碳原子的環(huán)狀分子。
5.Science：重磅！實(shí)時(shí)觀察到凝縮蛋白擠壓DNA形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aar7831
引人注目的是，活的細(xì)胞當(dāng)準(zhǔn)備分裂時(shí)，能夠?qū)⒁欢央s亂的長達(dá)兩米的DNA包裝成整齊的微小染色體。然而，科學(xué)家們幾十年來一直對(duì)這個(gè)過程是如何發(fā)生的感到困惑。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自荷蘭代爾夫特理工大學(xué)卡夫利研究所和位于德國海德堡的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的研究人員分離出這個(gè)過程，拍攝它的影像，并且實(shí)時(shí)觀察一種被稱作凝縮蛋白（condensin）的蛋白復(fù)合物如何纏繞DNA從而擠壓出環(huán)狀結(jié)構(gòu)（loop）。通過在DNA長鏈中擠壓出許多這樣的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞地壓縮它的基因組，因此細(xì)胞中的基因組能夠均勻分布到它的兩個(gè)子細(xì)胞中。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月22日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin”。
這一發(fā)現(xiàn)解決了這個(gè)領(lǐng)域中的一項(xiàng)激烈的辯論，這是因?yàn)樗鼁ui終解答了生物學(xué)中討論了一個(gè)多世紀(jì)的問題：在產(chǎn)生兩個(gè)子細(xì)胞之前，細(xì)胞中的DNA就好比是意大利面條---DNA鏈混雜地?fù)胶显谝黄稹＜?xì)胞需要組裝染色體中的這些混雜物，從而能夠?qū)⑺腄NA整齊地分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。多年來，人們已明確作為一種蛋白復(fù)合物，凝縮蛋白起著關(guān)鍵的作用，但是在此之前，生物學(xué)家們對(duì)凝縮蛋白是如何發(fā)揮作用的存在著分歧。有一種理論認(rèn)為，凝縮蛋白的作用就像一個(gè)鉤子，能夠抓住這種DNA混雜物中的DNA并將它連接在一起。另一種理論認(rèn)為環(huán)形的凝縮蛋白將DNA向內(nèi)拉，從而讓它形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
代爾夫特大學(xué)卡夫利研究所的Cees Dekker團(tuán)隊(duì)與位于德國海德堡的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Christian Haering團(tuán)隊(duì)一起拍攝出這種凝縮蛋白復(fù)合物發(fā)揮作用---它擠壓出DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)---時(shí)的影像。Haering團(tuán)隊(duì)開發(fā)出這種蛋白復(fù)合物的純化方法和熒光標(biāo)記方法。
6.Science突破！新發(fā)現(xiàn)的腦干細(xì)胞可更有效進(jìn)行大腦修復(fù)！
doi:10.1126/science.aan8795
來自英國劍橋大學(xué)威康信托基金會(huì)/癌癥研究中心的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大腦中一種新的干細(xì)胞可以在腦損傷或者疾病之后幫助大腦進(jìn)行修復(fù)。
再生醫(yī)學(xué)的主要目標(biāo)之一就是在大腦發(fā)生如中風(fēng)、阿爾茲海默癥等疾病或者衰老導(dǎo)致的損傷之后有效修復(fù)大腦。大腦本身自我修復(fù)的能力很差，但是通過靶向病人大腦中的干細(xì)胞也許可以不通過手術(shù)對(duì)病人大腦進(jìn)行修復(fù)。干細(xì)胞具有產(chǎn)生大腦所有細(xì)胞的能力，但是在正常情況下保持靜息狀態(tài)。靜息狀態(tài)的細(xì)胞不會(huì)增殖產(chǎn)生新細(xì)胞。因此，任何靶向干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)療法必須首先將這些干細(xì)胞喚醒。
在一項(xiàng)近日發(fā)表在《Science》上的研究中，博士生Leo Otsuki及其導(dǎo)師Andrea Brand教授報(bào)道他們發(fā)現(xiàn)了一種新的靜息干細(xì)胞（叫做G2靜息干細(xì)胞），在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛力高于此前發(fā)現(xiàn)的任何靜息干細(xì)胞。更重要的是，G2靜息干細(xì)胞蘇醒后可以比其他干細(xì)胞更快產(chǎn)生大腦中的關(guān)鍵細(xì)胞——神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這使得它們成為了治療設(shè)計(jì)中更有吸引力的靶細(xì)胞。
通過研究果蠅，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫做tribles的基因可以選擇性調(diào)控G2靜息干細(xì)胞。果蠅的DNA與人類DNA有很多相似之處，使得它們成為了研究人類基因很有用的模型。這個(gè)tribbles基因在哺乳動(dòng)物基因組中也有同源基因，在大腦干細(xì)胞中表達(dá)。研究人員相信靶向tribbles也許是一種喚醒G2靜息干細(xì)胞的方法。
7.Science：揭示ESCRT復(fù)合物促進(jìn)內(nèi)溶酶體膜修復(fù)
doi:10.1126/science.aar5078; doi:10.1126/science.aat2630
細(xì)胞通過不同形式的內(nèi)吞作用（endocytosis）將不同的物質(zhì)內(nèi)化到一種廣泛的內(nèi)溶酶體（endolysosomal）網(wǎng)絡(luò)中。在生理和病理環(huán)境中保護(hù)內(nèi)溶酶體膜的完整性對(duì)細(xì)胞健康是至關(guān)重要的。Michael L. Skowyra等人描述了膜修復(fù)過 程中，ESCRT（endosomal sorting complex required for transport, 內(nèi)體蛋白分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物）對(duì)內(nèi)溶酶體細(xì)胞器的作用。作為*批響應(yīng)者，ESCRT修復(fù)有限的膜損傷，從而恢復(fù)區(qū)室完整性和功能。這種ESCRT活性不同于細(xì)胞器處 理通路。這些發(fā)現(xiàn)在理解細(xì)胞對(duì)入侵病原體和潛在的破壞性促炎顆粒作出的反應(yīng)中起著比較重要的作用。
8.Science：胚胎中間神經(jīng)元存在多樣性
doi:10.1126/science.aar6821
成體大腦含有數(shù)十種不同類型的中間神經(jīng)元，用于控制和優(yōu)化神經(jīng)元回路。Da Mi等人利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，研究這些中間神經(jīng)元亞型在小鼠體內(nèi)的中間神經(jīng)元發(fā)育期間何時(shí)出現(xiàn)。 對(duì)胚胎中間神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明它們與成年的分化中間神經(jīng)元類型表現(xiàn)出類似性，因此將這些未成熟的胚胎中間神經(jīng)元本身進(jìn)行分類。鑒于與已知的成體皮質(zhì)中間神經(jīng)元存在轉(zhuǎn)錄組學(xué)上的類似性，這些作者們能夠在胚胎中間神經(jīng)元的zui后一次有絲分裂之后不久，就鑒定出將近十二種胚胎神經(jīng)元。因此，胚胎中間神經(jīng)元的命運(yùn)能夠在這些神經(jīng)元遷移并到達(dá)它們的分化和回路整合的zui終位點(diǎn)之前通過它們的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)加以讀取。（生物谷 ）
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