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一期期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的重磅文章，研究者們開發(fā)出一種利用突變IL2（orthoIL-2）以及相應(yīng)的IL2突變受體β（orthoIL-2Rβ）來特異性地在體內(nèi)擴增包括CAR-T在內(nèi)的過繼性T細(xì)胞的方法，能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用。

白介素2（Interleukin-2，IL-2）對于T細(xì)胞的增殖、維持以及功能具有關(guān)鍵作用，其對于包括CAR-T在內(nèi)的過繼性T細(xì)胞免疫治療也具有重要作用。

如今，過繼性T細(xì)胞（adoptive T cell transfer，ACT）療法在腫瘤治療方面已經(jīng)取得里程碑式進展，尤其是嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法，目前已經(jīng)有目前已經(jīng)有諾華的Kymriah以及Kite公司（現(xiàn)已被吉列德公司收購）的Yescarta上市。

▲上市的CAR-T產(chǎn)品，諾華公司的Kymriah（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

然而，過繼性T細(xì)胞移植（ACT）療法廣泛應(yīng)用于治療癌癥有幾個局限性，包括產(chǎn)生足夠量的輸注細(xì)胞以及輸入的過繼性T細(xì)胞未能持續(xù)并在體內(nèi)保持功能。

由于白介素2（Interleukin-2，IL-2）對于T細(xì)胞的增殖、維持以及功能具有關(guān)鍵作用，因此，在臨床中，T細(xì)胞生長因子白細(xì)胞介素-2（IL-2）的伴隨給藥改善了移植的T細(xì)胞的存活，功能和抗腫瘤活性【1，2】。

▲白介素-2具有廣泛的作用（圖片來自Nature）

然而，IL-2的作用非常廣泛，除了上面說的維持活化的T細(xì)胞增殖以外，其誘導(dǎo)CTL、NK和LAK等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能，并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，以及直接作用于B細(xì)胞，促進其增殖、分化和Ig分泌等等。

這樣一來，使用IL-2來增強包括CAR-T在內(nèi)的過繼性T細(xì)胞移植就具有潛在的嚴(yán)重毒性【3】。

這種IL-2的毒副作用是由于IL-2與IL-2受體（IL-2R）之間的相互作用決定【4】。IL-2受體（IL-2R）由α，β和γ這三個亞基組成，而IL-2R的β鏈（IL-2Rβ）和普通γ鏈（IL-2Rγ）一起形成信號二聚體并以中等親和力與IL-2結(jié)合，而IL-2Rα（CD25）不發(fā)出信號但增加IL-2與IL-2Rβγ的親和力，從而使T細(xì)胞對低濃度IL-2敏感。

因此，有沒有辦法來改進呢？

▲研究者們在《科學(xué)》雜志上面發(fā)表的文章（圖片來自Science）

一期期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的重磅文章，研究者們開發(fā)出一種利用突變IL2（orthoIL-2）以及相應(yīng)的IL2突變受體β（orthoIL-2Rβ）來特異性地在體內(nèi)擴增包括CAR-T在內(nèi)的過繼性T細(xì)胞的方法，能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用【5,6】。

?鎖和鑰匙?

既然IL-2對于細(xì)胞免疫療法如此重要，可以說不用IL-2就不行，然而用了IL-2又會有巨大的副作用，那怎么辦呢？

這正是這篇由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的《科學(xué)》文章要解決的事情。

這篇文章具體是怎么回事呢？

▲可以把過繼性T細(xì)胞（或者CAR-T細(xì)胞）比喻成門，而在其表面的IL-2R（α、β以及γ亞基）可以比喻成鎖，IL-2可以比喻成鑰匙；因此，一把鑰匙配一把鎖，野生型的IL-2只能結(jié)合野生型的IL-2R；而突變型的IL-2就只能夠結(jié)合相應(yīng)的突變型的IL-2R（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

既然這種IL-2的毒副作用是由于IL-2與IL-2受體（IL-2R）之間的相互作用決定的，因此，研究者們就在這IL-2以及IL-2R上面來下功夫。

先來打個不是特別恰當(dāng)?shù)谋扔?，可以把過繼性T細(xì)胞（或者CAR-T細(xì)胞）比喻成門，而在其表面的IL-2R（α、β以及γ亞基）可以比喻成鎖，IL-2可以比喻成鑰匙；因此，一把鑰匙配一把鎖，野生型的IL-2只能結(jié)合野生型的IL-2R；而突變型的IL-2（在文章中以orthoIL-2表示）就只能夠結(jié)合相應(yīng)的突變型的IL-2R（在文章中以orthoIL-2Rβ表示）。

▲一把鑰匙配一把鎖，研究者們先把IL-2R（鎖）進行突變，獲得突變的IL-2R（用ortho表示）（圖片來自Science）

因此，研究者們首先改造IL-2R，也就是門上面的“鎖”，將IL-2R進行突變，使之不能夠結(jié)合正常的（野生型）的IL-2。

這就好比把門上的“鎖”先換掉，然后再根據(jù)這個新鎖來配新的鑰匙。

因此，得到新鎖之后，研究者們就來配相應(yīng)的鑰匙了。所以，研究者們通過酵母展示技術(shù)來篩選與突變的IL-2R（用orthoIL-2Rβ表示，主要是突變β鏈）相應(yīng)的突變型IL-2（用orthoIL-2表示）。

▲研究者們先把IL-2R（鎖）進行突變，獲得突變的IL-2Rβ（用ortho表示），然后使用酵母展示技術(shù)來篩選與突變IL-2Rβ（orthoIL-2Rβ）相應(yīng)的突變IL-2（orthoIL-2）（圖片來自Science）

?安裝?

有了新的鑰匙和鎖之后，接下來就是如同搬新家一樣，把新的鎖安裝到門上，然后用新的鑰匙開門就行了。

怎么做呢？

很簡單，先將orthoIL-2Rβ在過繼性T細(xì)胞療法比如CAR-T細(xì)胞中表達(dá)，這樣一來，T細(xì)胞表面的orthoIL-2R（其胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域仍然保留）只能夠與orthoIL-2結(jié)合而不能與正常的IL-2結(jié)合，從而刺激T細(xì)胞中的STAT5的磷酸化，從而促進T細(xì)胞增殖及維持其活性。

▲《科學(xué)》雜志同期評論文章的示意圖，將orthoIL-2Rβ在過繼性T細(xì)胞療法比如CAR-T細(xì)胞中表達(dá)，這樣一來，T細(xì)胞表面的orthoIL-2R（其胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域仍然保留）只能夠與orthoIL-2結(jié)合而不能與正常的IL-2結(jié)合，從而刺激T細(xì)胞中的STAT5的磷酸化，從而促進T細(xì)胞增殖及維持其活性（圖片來自Science）

換了新的鎖和鑰匙之后，這意義就比較大了。以前，向患者體內(nèi)輸入了CAR-T之后治療腫瘤，然后再注射一針I(yè)L-2來維持CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的較長時間停留（此處未必嚴(yán)謹(jǐn)），然而，這會造成強烈的免疫反應(yīng)和副作用，因此，IL-2不能亂用。而這里，在移植了過表達(dá)orthoIL-2R的CAR-T細(xì)胞之后，只需要再注射orthoIL-2來維持CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的較長時間存在就可以了，也不用擔(dān)心副作用了，因為orthoIL-2是突變的IL-2，不能夠刺激其他免疫細(xì)胞的反應(yīng)。

?效果如何?

事實也是如此，一些免疫反應(yīng)指標(biāo)在使用了orthoIL-2之后均未增加。

注射orthoIL-2（ortho1G12以及ortho3A10兩個突變體）之后，與注射PBS差不多，脾臟重量也未增加（D），CD8 MP（E）、CD4 Treg（F）以及NK細(xì)胞（G）均未增加，而正常的IL-2則能夠促使上述指標(biāo)均大幅增加。這表明orthoIL-2不會引起強烈的免疫反應(yīng)。

▲注射orthoIL-2（ortho1G12以及ortho3A10兩個突變體）之后，與注射PBS差不多，脾臟重量也未增加（D），CD8 MP（E）、CD4 Treg（F）以及NK細(xì)胞（G）均未增加，而正常的IL-2則能夠促使上述指標(biāo)均大幅增加（圖片來自Science）

當(dāng)然，說的這么好，關(guān)鍵是這個新方法對于腫瘤的治療效果如何呢？

可以說，治療效果還是不錯的。

能夠有效地控制腫瘤的大小，而且，能夠現(xiàn)住地提高荷瘤小鼠的生存率。

▲新方法能夠控制腫瘤的大?。‥）以及提高荷瘤小鼠的生存率（F）；紅色組表示新方法的實驗結(jié)果（圖片來自Science）

“這些結(jié)果為使用基因工程表達(dá)orthoIL-2Rb的腫瘤特異性T細(xì)胞檢測過繼性細(xì)胞療法鋪平了道路。”斯坦福大學(xué)腫瘤中心的腫瘤學(xué)家Crystal L. Mackall在《科學(xué)》雜志上評論說。

她進一步指出：“這些結(jié)果具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力，因為它們提供了令人信服的證據(jù)表明這套細(xì)胞因子系統(tǒng)可以有效地用于癌癥免疫治療。”