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戰(zhàn)斗力強(qiáng)大又狡詐異常，這樣的敵手相信誰(shuí)都會(huì)頭痛無(wú)比……不過(guò)如果面對(duì)的是癌癥，真是硬著頭皮也要上啊。但是人體內(nèi)的隊(duì)友們，你們能不能給點(diǎn)兒力呢？就算不幫忙也不要幫倒忙啊，這是抗擊外敵不是內(nèi)戰(zhàn)，搞什么“天下無(wú)人不通癌”呢？
而zui讓科學(xué)家們咬牙切齒的，莫過(guò)于那些里應(yīng)外合的人體免疫細(xì)胞了。在近期的《自然通訊》上，北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)又報(bào)告了它們資敵的新手段：被招募到肺癌微環(huán)境中的單核細(xì)胞可以大量釋放凝血因子，給癌細(xì)胞提供順風(fēng)車，幫助它們轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官[1]！
原本是幫助傷口止血的凝血機(jī)制，怎么就被癌細(xì)胞當(dāng)成轉(zhuǎn)移的新途徑了呢？這還得說(shuō)到風(fēng)風(fēng)光光的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
以O(shè)pdivo和Keytruda為代表的PD-1抑制劑，這幾年掀起了變革晚期肺癌治療的大潮，即使是對(duì)近20年治療手段未獲進(jìn)展，占肺癌發(fā)病總數(shù)高達(dá)30%的晚期肺鱗癌，PD-1抑制劑也體現(xiàn)了良好的效果[2]。不過(guò)醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，雖然同是肺鱗癌患者，治療效果也有好有壞，這是否還有更深層的原因呢？
*個(gè)被懷疑的肯定是基因方面的因素。不久前介紹過(guò)，刷屏期刊的癌癥基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃：《細(xì)胞》超級(jí)重磅：十年一劍！26篇論文繪制泛癌圖譜，集科學(xué)之力開(kāi)創(chuàng)癌癥研究新世界！ | 科學(xué)大發(fā)現(xiàn)
正是借助TCGA計(jì)劃繪制的圖譜，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌又可以分出四種在基因?qū)用驽漠惖膩喰?/strong>[3-4]：經(jīng)典型、基底型、原生型和分泌型，其中分泌型的患者預(yù)后相對(duì)zui差，這引起了北卡羅來(lái)納大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的關(guān)注。
利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的資料，研究團(tuán)隊(duì)逐個(gè)分析了分泌型肺腺癌中測(cè)到表達(dá)水平升高的403個(gè)基因，有兩個(gè)基因表達(dá)水平升高讓研究人員頗感意外——白細(xì)胞抗原CD14和趨化因子CCL2。
CCL2是癌細(xì)胞“喊”單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境中的工具，而白細(xì)胞抗原CD14恰恰是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面zui常見(jiàn)的標(biāo)志物蛋白。事出反常必有妖，這兩個(gè)基因表達(dá)升高，意味著有大量單核細(xì)胞被癌細(xì)胞召喚到腫瘤微環(huán)境中，它們與患者的預(yù)后差脫不了干系。
圖中淺綠色的部分就是CD14表達(dá)陽(yáng)性的細(xì)胞，在腫瘤中穿梭不息
小鼠模型上的實(shí)驗(yàn)顯示，切斷趨化因子CCL2的通路之后，肺腺癌的轉(zhuǎn)移就大幅減少，看來(lái)這些被趨化因子招募來(lái)的單核細(xì)胞確實(shí)不懷好意。到底是什么原因讓本該調(diào)節(jié)免疫功能，抑制癌癥轉(zhuǎn)移[5]的單核細(xì)胞墮落了呢？
在比較脾臟中固有的“好”單核細(xì)胞[6]和本次發(fā)現(xiàn)的“壞”單核細(xì)胞時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種轉(zhuǎn)錄水平翻了2.5倍的多肽——F13a1，而它是人體凝血因子FXIII的組成部分。在顯微鏡下，研究人員看到，單核細(xì)胞周圍出現(xiàn)了明顯的纖維蛋白交聯(lián)，這是凝血因子在出血時(shí)，幫助凝血的關(guān)鍵步驟。
但這放在癌癥微環(huán)境中就不妙了，因?yàn)榻苹?strong>癌細(xì)胞可以抓住機(jī)會(huì)，借助交聯(lián)的纖維蛋白形成侵入性偽足（invadopodia）[7]，這種偽足是癌細(xì)胞能夠攀附到血管，從而轉(zhuǎn)移到機(jī)體其他部位的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)[8]，而凝血形成的血栓，又給癌細(xì)胞的擴(kuò)散送來(lái)了“順風(fēng)車”，癌細(xì)胞攀上血栓就可以在血管里一路狂奔啊！
別慢慢爬了，兄弟，我這會(huì)兒正叫順風(fēng)車呢~
所以單核細(xì)胞分泌的這些凝血因子，簡(jiǎn)直是大大的壞了，而且還有研究顯示，凝血因子FXIII會(huì)妨礙NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷，使癌細(xì)胞大搖大擺地從腫瘤中擴(kuò)散出去[9]。因此研究團(tuán)隊(duì)表示，將對(duì)相關(guān)機(jī)制繼續(xù)深入探索，從而找到掐斷轉(zhuǎn)移，改善癌癥療效的新藥物[10]。
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