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越來(lái)越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，這已經(jīng)成為癌癥治療的焦點(diǎn)。例如，不同形式的免疫療法 - 檢查點(diǎn)阻滯劑，癌癥疫苗和CAR T細(xì)胞 - 已經(jīng)在停止或縮小某些晚期癌癥患者方面取得了的成功，并延長(zhǎng)了癌癥患者（如黑素瘤）的生命。
然而，目前免疫療法只能幫助少數(shù)患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中，幾乎沒(méi)有響應(yīng)。因此，目前研究的重點(diǎn)是了解免疫療法起作用或失敗的機(jī)制，以及如何改進(jìn)以達(dá)到期望的效果，使其真正成為癌癥的革ming性治療。
目前免疫治療治療領(lǐng)域研究多的一類是檢查點(diǎn)抑制劑，即調(diào)動(dòng)免疫T細(xì)胞應(yīng)答的抗體的藥物。檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷癌細(xì)胞使用稱為檢查點(diǎn)的分子開(kāi)關(guān)，通常可阻止T細(xì)胞攻擊健康組織。當(dāng)這些檢查點(diǎn)，如PD-1和PD-L1被癌細(xì)胞劫持時(shí)，免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞應(yīng)答被關(guān)閉，使細(xì)胞繁殖并使腫瘤生長(zhǎng)。檢查點(diǎn)抑制劑重新打開(kāi)開(kāi)關(guān)，釋放免疫應(yīng)答，使T細(xì)胞被激活并破壞癌細(xì)胞。隨著研究的不斷深入，免疫治療機(jī)制的神秘面紗被逐漸揭開(kāi)。
冷腫瘤VS熱腫瘤
免疫治療也要“溫度”！
所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，其實(shí)是指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無(wú)免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。
熱腫瘤：就是一塊腫瘤組織取下來(lái)，拿到顯微鏡底下仔細(xì)看，發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞的周圍和附近，已經(jīng)聚集了不少免疫細(xì)胞：比如，T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等；當(dāng)然這些免疫細(xì)胞，有的是能抗癌的免疫細(xì)胞，有的則是助紂為虐的壞的免疫細(xì)胞。但是無(wú)論如何，已經(jīng)有這么多免疫細(xì)胞聚集在腫瘤組織里了，很有可能這里曾經(jīng)發(fā)生過(guò)免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞的殊死搏斗，只不過(guò)癌細(xì)胞“魔高一尺”，免疫細(xì)胞由于種種原因暫時(shí)失下陣來(lái)了。但是，畢竟這里曾經(jīng)發(fā)生過(guò)戰(zhàn)斗，戰(zhàn)場(chǎng)還“火熱”著呢。
冷腫瘤：那就是腫瘤組織中沒(méi)有或者只有很少的免疫細(xì)胞。
一般認(rèn)為，這類病人單獨(dú)使用免疫治療，療效是不佳的。因此，科學(xué)家們提出聯(lián)合一些其他治療來(lái)讓腫瘤組織中聚集免疫細(xì)胞（也就是所謂的讓冷腫瘤變成熱腫瘤）的療法！
檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)熱腫瘤更有效！
檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)所謂的熱腫瘤有效。這些癌癥已經(jīng)被大量的T細(xì)胞所侵襲，從而形成了一種發(fā)炎的腫瘤。免疫細(xì)胞的這種反應(yīng)并沒(méi)有殺死腫瘤，但由于T細(xì)胞存在于腫瘤內(nèi)部，它們更容易動(dòng)員起來(lái)對(duì)抗癌癥。檢查點(diǎn)抑制劑解除了腫瘤對(duì)T細(xì)胞的剎車效應(yīng)，然后這些T細(xì)胞可以輕易的將燃燒的火焰吹向癌細(xì)胞的根據(jù)地！
檢查點(diǎn)抑制劑與TMB的關(guān)系！
熱腫瘤通常具有很高的突變負(fù)荷（TMB）。也就是說(shuō)，他們的DNA編碼有很多變化，導(dǎo)致癌細(xì)胞在其細(xì)胞表面產(chǎn)生稱為“新抗原”的*新分子。這些新抗原使得腫瘤更易于被免疫系統(tǒng)識(shí)別，并且因此更可能引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。
相反，“冷”腫瘤是由于各種原因而未被識(shí)別或未引起免疫系統(tǒng)強(qiáng)烈反應(yīng)的癌癥。免疫T細(xì)胞已經(jīng)不能識(shí)別這樣的腫瘤。T細(xì)胞已被微環(huán)境的組分排除。腫瘤細(xì)胞內(nèi)部和周圍的微環(huán)境包括血管，結(jié)構(gòu)元件和特殊的免疫細(xì)胞（包括骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）。這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)分泌阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的細(xì)胞因子等免疫抑制化學(xué)信使來(lái)降低正常免疫反應(yīng)的反應(yīng)。其結(jié)果是一些人在腫瘤周圍稱為“免疫沙漠”。
“這就像被護(hù)城河包圍的城堡，” Dana-Farber總裁兼執(zhí)行官Laurie H. Glimcher博士和一位著名的免疫學(xué)家解釋說(shuō)。如果T形細(xì)胞被護(hù)城河擱在外面，它們就不能攻擊城堡（腫瘤）。
除了擔(dān)任Dana-Farber的總裁兼執(zhí)行官之外Laurie H. Glimcher博士（前面前）還是一位杰出的免疫學(xué)家。她帶領(lǐng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室研究調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的分子途徑，以及癌癥免疫治療的潛在應(yīng)用。
哪些癌癥是熱腫瘤？
這是目前免疫療法的局限性之一。Glimcher說(shuō)：“迄今為止只有八種癌癥是'熱'的。“即使在這些患者中，也只有少數(shù)患者能從中獲益。”通常認(rèn)為炎性的癌癥包括膀胱癌，頭頸部腫瘤，腎癌，肝癌，黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，以及稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤。
如何將冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤？
美國(guó)前沿的研究進(jìn)展！
目前免疫治療的一大挑戰(zhàn)在于如何將免疫治療應(yīng)用于冷腫瘤，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（常見(jiàn)的腦癌），卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌。“我們?nèi)绾问顾鼈儺a(chǎn)生免疫反應(yīng)？
在Dana-Farber，許多科學(xué)家正在解決這個(gè)問(wèn)題，這是免疫治療未來(lái)重要的問(wèn)題之一。他們正在開(kāi)發(fā)和測(cè)試一系列旨在將冷凍腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤的策略?？祀SRossy一起看看美國(guó)前沿的進(jìn)展有哪些吧！
病毒聯(lián)合PD-1，62％的患者腫瘤縮小，*緩解率為33％！
在Dana-Farber公司的F. Stephen Hodi博士及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，將一種感染癌細(xì)胞的人類皰疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的腫瘤中。隨后，患者接受了檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）。病毒和檢查點(diǎn)阻斷劑的組合使62％的患者腫瘤縮小，*緩解率為33％; 這些比率高于單獨(dú)使用病毒治療或檢查點(diǎn)抑制劑治療。并且沒(méi)有意外的副作用。
F. Stephen Hodi醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，將病毒注入黑色素
瘤使得檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法更有效。
根據(jù)研究人員的調(diào)查，起效的原因是病毒感染重新編程了初患者冷腫瘤的微環(huán)境。病毒攻擊使腫瘤發(fā)炎，吸引免疫抗原呈遞細(xì)胞，并募集兩種可殺死腫瘤的T細(xì)胞。這項(xiàng)戰(zhàn)略是否可以在更大范圍內(nèi)發(fā)揮作用？目前，正在第3階段臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。同時(shí)，Hodi及其同事也試圖通過(guò)給予抗血管生成藥物如阿瓦斯汀（Avastin）使腫瘤變熱，這有助于將免疫細(xì)胞帶入腫瘤微環(huán)境。
放療聯(lián)合免疫療法
Dana-Farber放射腫瘤醫(yī)師Jonathan Schoenfeld醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，研究表明放射治療可以加強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。“在某些情況下，放射療法可以激活免疫系統(tǒng); 我們?nèi)匀辉谔剿鳈C(jī)制，“Schoenfeld說(shuō)。
在患者身上測(cè)試才剛剛開(kāi)始。Schoenfeld正在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)全國(guó)范圍的臨床試驗(yàn)，將放射療法與檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab和tremelimumab結(jié)合用于肺癌和結(jié)直腸癌患者。
新型癌癥疫苗NeoVax橫空出世，強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)使大部分受試者腫瘤消失！
針對(duì)患者特異性腫瘤新抗原的個(gè)性化癌癥治療疫苗表明，它可以在手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗腫瘤應(yīng)答。
Dather-Farber名為NeoVax癌癥疫苗的相關(guān)研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)，在2017年報(bào)告了六名接受疫苗的患者。使用來(lái)自患者黑素瘤腫瘤的新抗原肽產(chǎn)生疫苗。當(dāng)注射入患者體內(nèi)時(shí)，疫苗刺激免疫T細(xì)胞（輔助細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞）的應(yīng)答，其識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的新抗原。6名患者中有4名在25個(gè)月的中位時(shí)間內(nèi)沒(méi)有癌癥復(fù)發(fā)。兩名患者復(fù)發(fā)，但隨后用檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗治療，其腫瘤*消失。研究人員表示，這些結(jié)果支持對(duì)腫瘤進(jìn)行雙重打擊的想法：使用疫苗加速免疫反應(yīng)，與檢查點(diǎn)阻滯劑聯(lián)合解除剎車。
Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在測(cè)試一種疫苗NeoVax，該疫苗針對(duì)每位患者進(jìn)行了個(gè)性化設(shè)計(jì)，并包含刺激免疫應(yīng)答的“新抗原”。
納米粒子聯(lián)合免疫療法
在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，Dana-Farber科學(xué)家利用微小的納米粒子以的度將免疫刺激藥物輸送到腫瘤中，以提高免疫治療的有效性和安全性。
納米粒子是非常小的球體，可以裝載各種藥物和化學(xué)品。由Dana-Farber的癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)系研究員Michael Goldberg博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組設(shè)計(jì)了藥物填充的納米顆粒，用于尋找并結(jié)合關(guān)鍵T細(xì)胞。然后T細(xì)胞遷移到實(shí)體瘤 - 使它們“更熱” - 在那里他們以更強(qiáng)的活力攻擊癌細(xì)胞。T細(xì)胞活性增強(qiáng)延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的存活時(shí)間。
Michael Goldberg博士使用藥物填充納米顆粒刺激T細(xì)胞侵入腫瘤，使其“更熱”。
重新編程腫瘤微環(huán)境
幾年前，在成為Dana-Farber總裁之前，Glimcher發(fā)現(xiàn)了在應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞 - 免疫抑制樹(shù)突細(xì)胞。例如，它創(chuàng)建了一個(gè)防止T細(xì)胞侵入腫瘤的微環(huán)境，當(dāng)細(xì)胞感受到壓力時(shí) - 如缺氧或營(yíng)養(yǎng)缺乏，這是癌細(xì)胞的典型癥狀 ，它會(huì)激活一種稱為IRE1 / XBP1的信號(hào)通路，將其重編程為高度免疫活化細(xì)胞。
“這表明我們可以對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重新編程以獲得T細(xì)胞活化并增強(qiáng)腫瘤免疫力，從而使腫瘤變得更熱，”這一系列研究可能會(huì)使小分子藥物對(duì)卵巢癌有效。
這些只是正在試驗(yàn)的一些方法; 希望科學(xué)家能盡快將研究轉(zhuǎn)化至臨床，造福更多的癌癥患者。
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