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部分：介紹基因治療的定義、發(fā)展歷程、主要的分類，包括體內(nèi)和體外基因療法；

第二部分：詳細(xì)介紹基因治療在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，主要是通過體外基因改造、培養(yǎng)T細(xì)胞，以CAR-T或TCR-T的形式，重新回輸?shù)襟w內(nèi)，攻擊癌細(xì)胞。CAR-T技術(shù)目前相對(duì)成熟，公司包括諾華、Kite等；TCR-T在實(shí)力瘤領(lǐng)域被寄予厚望，代表公司有Adaptimmune Therapeutics、Medigene等；

第三部分：詳細(xì)介紹基因治療在罕見遺傳病領(lǐng)域的進(jìn)展，除了已獲批的Luxturna，其他的基因治療產(chǎn)品包括：BioMarin針對(duì)血友病A的BMN270，AveXis針對(duì)脊髓型肌肉萎縮癥的AVXS-101等；

第四部分：展示了我國(guó)基因治療發(fā)展現(xiàn)狀，CAR-T技術(shù)關(guān)注度高，多家公司致力于該技術(shù)的研發(fā)，代表公司有南京傳奇、恒潤(rùn)達(dá)生、科濟(jì)生物、博生吉等?；蛑委熢诤币姴☆I(lǐng)域的應(yīng)用，由于我國(guó)政策、醫(yī)保覆蓋等原因，還處在比較早期的階段。

第五部分：展望未來，基因治療作為一種新興的生物科學(xué)技術(shù)，尤其是伴隨著基因編輯技術(shù)的興起，給癌癥以及罕見病患者帶來了新的希望。在我國(guó)，面對(duì)著競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的CAR-T領(lǐng)域，創(chuàng)始人背景、科研實(shí)力、技術(shù)路徑、靶點(diǎn)的選擇、CAR-T的質(zhì)量控制、工藝的穩(wěn)定性等多方面因素將決定未來誰(shuí)有可能勝出。

目錄

一、基因治療的發(fā)展歷程和分類

1.1基因治療近三十年的發(fā)展歷程：從興起，低潮再到重新崛起

1.2基因編輯技術(shù)的進(jìn)步助力基因治療

1.3基因治療的分類

二、基因治療在癌癥領(lǐng)域的主要應(yīng)用：CAR-T和TCR-T

2.1 CAR-T：腫瘤免疫治療的熱門技術(shù)

2.2 CAR-T療法的代表公司：諾華

2.3 TCR-T：有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域突破的腫瘤免疫療法

2.4 TCR-T的代表公司：Adaptimmune Therapeutics

三、基因治療在罕見病領(lǐng)域的應(yīng)用：眼科、血友病、神經(jīng)遺傳性疾病等

3.1基因治療在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司Spark

3.2基因治療在血友病領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司：BioMarin

3.3基因治療在神經(jīng)遺傳性疾病的應(yīng)用，以及代表公司AveXis

3.4基因治療在其他罕見遺傳病領(lǐng)域的應(yīng)用

四、我國(guó)基因治療領(lǐng)域的發(fā)展

4.1 Car-T：我國(guó)基因治療的熱門領(lǐng)域

4.2我國(guó)基因治療在罕見病領(lǐng)域：起步較晚、進(jìn)展較慢

五、總結(jié)和未來展望

一、基因治療的發(fā)展歷程和分類

1.1基因治療近三十年的發(fā)展歷程：從興起，低潮再到重新崛起

基因治療：廣義的基因治療包括所有糾正、修復(fù)DNA缺陷的方法，從而達(dá)到疾病治療的目的。早在上世紀(jì)90年代，科學(xué)家們已開始這樣的嘗試。上世紀(jì)90年代，四歲的阿香提患有重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID），這是一種因?yàn)橄佘彰摪泵傅幕蛉毕輰?dǎo)致的免疫系統(tǒng)幾乎崩潰的罕見遺傳病。美國(guó)的安德森醫(yī)生和其他合作者，從阿香提體內(nèi)提取白細(xì)胞，將正常的腺苷脫氨酶導(dǎo)入這些細(xì)胞，然后把基因改造后的白細(xì)胞重新輸入病人體內(nèi)，手術(shù)后的阿香提體內(nèi)生產(chǎn)出了正常的腺苷脫氨酶。

阿香提的成功案例點(diǎn)燃了人們對(duì)于基因治療的熱情，之后多個(gè)國(guó)家多個(gè)科學(xué)家迅速投入到基因治療的浪潮之中，很多人認(rèn)為基因治療的時(shí)代已經(jīng)來臨，一直到1999年，18歲的杰西在一項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)中因?yàn)椴《据d體引起的劇烈免疫反應(yīng)不幸過世，給科學(xué)家們敲響了警鐘，讓人們重新審視基因治療這項(xiàng)技術(shù)。

在此之后，基因治療又出現(xiàn)了幾例臨床試驗(yàn)的失敗，這些失敗讓基因治療陷入了低潮期。一直到近幾年病毒載體安全性和有效性的不斷改進(jìn)，基因編輯技術(shù)的興起等，基因治療熱度漸升。

2017年，更是被認(rèn)為是基因治療的突破之年，在這一年，兩款CAR-T產(chǎn)品問世，同時(shí)來自Spark公司的具有跨時(shí)代意義的眼部罕見病基因治療產(chǎn)品Luxturna獲批在美國(guó)上市。從范圍來看，目前獲批的基因治療產(chǎn)品主要有以下：

圖1：1995-2016年積極開發(fā)的基因治療項(xiàng)目的數(shù)量

資料來源：Pharmaprojects（June 2016）

圖1展示了1995年-2016年之間積極開發(fā)的基因治療項(xiàng)目的數(shù)量，從2012年左右，積極開發(fā)的基因治療的項(xiàng)目數(shù)量呈指數(shù)級(jí)提升，并在2016年達(dá)到了約500例，由此可見基因治療行業(yè)經(jīng)歷了寒冬逐漸迎來曙光，并且發(fā)展迅速。

1.2 基因編輯技術(shù)的進(jìn)步助力基因治療

基因編輯技術(shù)的突破也在一定程度上力推基因治療的發(fā)展，其中人工核酸內(nèi)切酶介導(dǎo)的基因組編輯技術(shù)，主要包括三種：ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9技術(shù)。和傳統(tǒng)基因工程中的病毒載體相比，基因編輯技術(shù)提供了一個(gè)的“手術(shù)刀”進(jìn)行基因的增加，減少以及修改。尤其是以CRISPR/Cas9技術(shù)為核心的三大基因編輯公司：Editas Medicine，CRISPR Therapeutics和Inlia Therapeutics，陸續(xù)登陸美股，且這三大基因編輯公司均致力于基因治療產(chǎn)品的研發(fā)，雖然目前還是在非常早期的階段，但是給基因治療未來的發(fā)展帶來很多希望。

1.3 基因治療的分類

基因治療按照治療方式，主要分為兩大類：

1）體內(nèi)基因治療（In Vivo Gene Therapy）：直接向血液或者目標(biāo)器官中注射攜帶所需基因的載體。例如，Spark公司的Luxturna屬于該類型；

2）體外基因治療（Ex Vivo GeneTherapy）：把患者的細(xì)胞從體內(nèi)移出，通過在體外對(duì)于細(xì)胞進(jìn)行基因改造，重新輸入至患者的體內(nèi)，例如體外基因改造對(duì)造血干細(xì)胞，以Bluebird在研的用于治療鐮刀型貧血癥的基因治療產(chǎn)品LentiGlobin為代表，或者對(duì)免疫T細(xì)胞的基因改造，包括CAR-T，TCR-T等。

基因治療按照治療領(lǐng)域分類，又可以細(xì)分為癌癥，單基因罕見遺傳病，心血管疾病，傳染病等。同時(shí)根據(jù)Pharmaprojects在2016年的報(bào)告，癌癥和罕見病是當(dāng)前基因治療臨床研究多的兩個(gè)領(lǐng)域，如下內(nèi)容將詳細(xì)介紹這兩個(gè)領(lǐng)域的基因治療現(xiàn)狀和前景。

圖2：在研的基因治療數(shù)量（按照疾病分類）

資料來源：Pharmaprojects(June 2016)

二、基因治療在癌癥領(lǐng)域的主要應(yīng)用：

CAR-T和TCR-T

目前基因治療在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，主要是通過在體外基因改造T細(xì)胞，通過CAR-T或者TCR-T的形式，再把基因改造后的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，讓改造后的T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

2.1 CAR-T：腫瘤免疫治療的熱門技術(shù)

CAR-T（ChimericAntigen Receptor T-Cell），中文全稱叫做嵌合抗原受體T細(xì)胞。簡(jiǎn)單地說，是通過基因改造技術(shù)，在T細(xì)胞（人體內(nèi)一種重要的免疫細(xì)胞）上加入一個(gè)嵌合抗原受體，其主要是由胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜鏈接區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)區(qū)三個(gè)部分組合，從而讓免疫T細(xì)胞不僅能夠特異性地識(shí)別癌癥細(xì)胞，同時(shí)可以激活T細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞。CAR-T技術(shù)治療癌癥的過程，主要是四個(gè)步驟：1）T細(xì)胞的收集、活化；2) T細(xì)胞的體外基因轉(zhuǎn)導(dǎo)：通過基因工程技術(shù)，讓CAR嵌合到T細(xì)胞上；3）構(gòu)建好的CAR-T細(xì)胞的體外增值培養(yǎng)；4）CAR-T的回輸和患者的觀測(cè)。

圖3：CAR-T細(xì)胞治療流程

資料來源：National Cancer Institute

盡管CAR-T的理論由來已久，上個(gè)世紀(jì)90年代就有科學(xué)家提出，但是在過去的幾年中，CAR-T技術(shù)突飛猛進(jìn)，尤其是在2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩款CAR-T治療方案，分別是來自諾華和Kite（現(xiàn)在已經(jīng)被Gilead收購(gòu)）的Kymriah和Yescarta（如表1），除此之外，還有多家公司致力于CAR-T領(lǐng)域，代表公司包括：Juno（現(xiàn)已被Celgene收購(gòu)）、Bluebird、Cellectis等。

2.2 CAR-T療法的代表公司：諾華

早在1999年， Dr. Carl June和其團(tuán)隊(duì)在賓夕法尼亞大學(xué)已展開CAR-T研究。經(jīng)過了十幾年的努力，2012年，諾華宣布和和賓夕法尼亞大學(xué)合作，共同研發(fā)和商業(yè)化CAR-T免疫療法，其中就包括了CTL019：一款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T腫瘤免疫療法。同時(shí)在2012年，患有急性淋巴細(xì)胞白血病的美國(guó)7歲女孩艾米麗接受該CAR-T療法，成為了世界上首先接受CTL019治療的患者，艾米麗的癌癥至今也沒有再?gòu)?fù)發(fā)。

2017年8月，諾華宣布CTL019（商品名：Kymriah）獲FDA批準(zhǔn)用于25歲以下難治或者復(fù)發(fā)的B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，也是款獲批上市的CAR-T，其獲批主要是基于一項(xiàng)臨床多中心關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（ELIANA Study）。

2018年1月，諾華更新了該試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，對(duì)于接受CAR-T治療的75名患者，在這之后的三個(gè)月或者更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中，Kymriah展現(xiàn)出了整體的總緩解率達(dá)到81%。60%的患者達(dá)到了*緩解（CompleteResponse, CR），同時(shí)21%的患者達(dá)到了CR，但血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)不*。對(duì)于所有應(yīng)答患者，沒有檢測(cè)出微小殘留病，中位的隨訪時(shí)間是13.1個(gè)月。

2018年5月，諾華批準(zhǔn)了Kymriah用于成人復(fù)發(fā)或者難治的大B細(xì)胞淋巴瘤，包括了非彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，以及高度的B細(xì)胞淋巴瘤。

2.3 TCR-T：有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域突破的腫瘤免疫療法

TCR-T（T cell receptor-geneengineered T cells，TCR-T），中文全稱是T細(xì)胞受體基因工程改造T細(xì)胞：通過基因工程的手段，直接改造T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原的表面受體：TCR（T cell receptor：T細(xì)胞受體），從而加強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

盡管和CAR-T療法一樣，同屬于腫瘤免疫治療，也同樣是體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造的基因治療。但是和CAR-T療法不同的地方在于：1）CAR-T療法是在T細(xì)胞上構(gòu)建一個(gè)嵌合型抗體受體，而TCR-T技術(shù)是改造T細(xì)胞的表面受體，增強(qiáng)其親和性；2）和CAR-T只能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原不同，TCR-T可以靶向細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞表面的腫瘤抗原，從而讓TCR-T有了更多的靶點(diǎn)可供選擇，尤其包括多個(gè)和癌癥相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)抗原，這也是部分學(xué)者認(rèn)為TCR-T在實(shí)力瘤領(lǐng)域具備巨大潛力的原因。

例如，腫瘤-睪丸抗原（Cancer-testis Antigen，簡(jiǎn)稱CTAs），是一類發(fā)現(xiàn)于多種腫瘤組織內(nèi)，但是正常細(xì)胞內(nèi)較少出現(xiàn)的細(xì)胞質(zhì)蛋白，被認(rèn)為和很多癌癥息息相關(guān)，而這一類的抗原，也成為了目前多款TCR-T療法的目標(biāo)靶點(diǎn)，包括NY-ESO-1, MAGE A4, MAGE A10等。

圖4：TCR-T和CAR-T的區(qū)別

資料來源：Adaptimmune Therapeutics

當(dāng)然，TCR-T療法目前還存在不少挑戰(zhàn)，尚未有一款產(chǎn)品獲批，面對(duì)的困難包括：腫瘤微環(huán)境的抑制作用，脫靶毒性、神經(jīng)毒性，以及和CAR-T治療遇到的類似的CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）等等。目前積極從事TCR-T療法開發(fā)的公司包括Adaptimmune、Medigene、Kite等。

 Adaptimmune Therapeutics是英國(guó)的一家生物醫(yī)藥公司，成立于2014年，2015年登陸美國(guó)納斯達(dá)克。公司的核心技術(shù)是其*的TCR-T技術(shù)平臺(tái)：SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細(xì)胞技術(shù)，可以對(duì)特定抗原增強(qiáng)T細(xì)胞親和力，該技術(shù)平臺(tái)的研發(fā)已有超過15年的歷史。

圖5：TCR-T療法的步驟

資料來源：Medigene

2.4 TCR-T的代表公司：Adaptimmune Therapeutics

以該技術(shù)平臺(tái)為基礎(chǔ)，公司旗下有四款TCR-T治療產(chǎn)品在臨床階段，分別以MAGE-A10, MAGE-A4, AFP 和 NY-ESO為靶點(diǎn)，涉足多個(gè)腫瘤類型，包括實(shí)體瘤和血液瘤。進(jìn)度*的一款TCR-T療法：NY-ESO TCR，已在多個(gè)癌癥領(lǐng)域中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括血液瘤領(lǐng)域的多發(fā)性骨髓瘤，實(shí)體瘤領(lǐng)域里的黑色素瘤，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，滑膜肉瘤等。不過根據(jù)之前的條款，這款產(chǎn)品的權(quán)利已經(jīng)授權(quán)給GSK。

三、基因治療在罕見病領(lǐng)域的應(yīng)用：

眼科、血友病、神經(jīng)遺傳性疾病等

確認(rèn)的罕見病大約有7000多種，但僅有幾百種罕見病擁有獲批的治療藥物，基因治療在罕見病領(lǐng)域意義重大，因?yàn)槌^80%的罕見病是由單基因缺陷引起（資料來源：NIH）。對(duì)于罕見病，傳統(tǒng)小分子藥物，通常是通過減輕癥狀而發(fā)揮作用，與此相反，基因治療擁有糾正基因缺陷的潛能，尤其對(duì)于單基因罕見病，提供一個(gè)潛在的治愈方案，而不是簡(jiǎn)單的管理癥狀。進(jìn)一步來說，成功的基因治療或許僅僅需要一次治療，而不是終生的持續(xù)治療。

3.1基因治療在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司Spark

遺傳性視網(wǎng)膜病變（Inherited Retinal Diseases，IRDs）是一組罕見的眼睛疾病，由遺傳性基因突變?cè)斐?，常?huì)導(dǎo)致視力喪失或者失明。IRDs又可以細(xì)分為視網(wǎng)膜色素變性(Retinitis Pigmentosa, RP)，雷伯氏先天性黑曚(Leber Congenital Amaurosis,LCA)，先天性靜止性夜盲(Congenital Stationary Night Blindness,CSNB)等。由于IRDs大多由單個(gè)基因缺陷引起（由單個(gè)基因缺陷導(dǎo)致的IRDs的發(fā)病率大約是1/3000），同時(shí)因?yàn)檠劬κ侨梭w內(nèi)相對(duì)獨(dú)立的，容易進(jìn)行治療的器官，所以IRDs成為了基因治療的熱門研究領(lǐng)域。

以Spark公司為例，該公司成立于2013年，有超過20年的基因治療研究基礎(chǔ)，技術(shù)平臺(tái)來源于費(fèi)城兒童醫(yī)院，2015年初，登陸美國(guó)納斯達(dá)克。Spark公司2017年獲批上市的Luxturna是一款用于治療RPE65基因缺陷的遺傳性視網(wǎng)膜病變，只需要一次性治療。其中，RPE65基因編碼的RPE65蛋白是我們的視覺系統(tǒng)中一種非常重要的酶，可以催化11-順-視網(wǎng)膜（11-cis-retinal）異構(gòu)化成為全反式視黃醛（All-trans-retinal），從而觸發(fā)光傳導(dǎo)通路（Phototransduction Pathway），終讓大腦皮質(zhì)的視覺中樞產(chǎn)生視覺。Spark預(yù)計(jì)在全美以及歐洲主要五國(guó)的患者人數(shù)達(dá)到3500人。

Spark的Luxturna是通過AAV病毒（腺病毒相關(guān)病毒）攜帶正常的RPE65基因，進(jìn)入到視網(wǎng)膜內(nèi)，正常的RPE65基因并不整合到人體細(xì)胞的DNA中，而是在細(xì)胞核中合成正常的RPE65蛋白，從而幫助觸發(fā)光傳導(dǎo)通路，恢復(fù)正常的視覺功能。當(dāng)然，除了Spark，Editas等其他公司的產(chǎn)品管線內(nèi)都有在研的針對(duì)IRDs的基因治療產(chǎn)品。

3.2基因治療在血友病領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司：BioMarin

基因治療另外一個(gè)潛在的重要領(lǐng)域就是血友病。血友病主要包括血友病A和血友病B，都屬于罕見的X染色體隱形遺傳病，分別由于缺乏足夠的凝血因子VIII和凝血因子IX兩種蛋白，從而導(dǎo)致凝血功能異常，發(fā)生持續(xù)性出血，嚴(yán)重時(shí)可以影響生命。血友病聯(lián)盟預(yù)測(cè)有超過15萬(wàn)人患有血友病A，接近3萬(wàn)人患有血友病B。BioMarin、Spark、Bioverative等公司都致力于研發(fā)血友病領(lǐng)域的基因治療產(chǎn)品，以下以BioMarin公司為例。

BioMarin是一家美國(guó)上市的生物科技公司，旗下的基因治療產(chǎn)品BMN270針對(duì)血友病A，和Spark一樣，也是采用AAV病毒，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。在17年美國(guó)ASH會(huì)議上，BioMarin公布了BMN270的新數(shù)據(jù)，表明：對(duì)于注射劑量在6e13vg/kg的7名患者，在接受治療的78周后，凝血因子VIII水平的中位數(shù)和平均數(shù)分別達(dá)到90%和89%，根據(jù)血友病聯(lián)盟的定義，正常人的凝血VIII因子的水平在50%-150%之間。 

同時(shí)，數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的四周后，中位數(shù)的年化流血率（Annualized Bleeding Rate）以及凝血因子VIII的注射次數(shù)（Annualized FVIII Infusions）均為0，代表了沒有出現(xiàn)流血現(xiàn)象和接受傳統(tǒng)的替代療法。該數(shù)據(jù)非常正面，讓科研人員看到了基因治療在未來可以*治愈血友病的希望。

3.3基因治療在神經(jīng)遺傳性疾病的應(yīng)用，代表公司AveXis

長(zhǎng)久以來，基因治療在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病挑戰(zhàn)非常大，困難包括病毒載體的安全性，運(yùn)送病毒載體的方式等。而如今，以上兩個(gè)方面都取得了巨大的進(jìn)步。尤其是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)AAV9病毒載體的相對(duì)安全性和有效性，以及可以穿過血腦屏障（Blood–Brain Barrier, BBB），成為了多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療項(xiàng)目的優(yōu)選載體，其中為代表的包括AveXis公司（已被諾華收購(gòu)）。

AveXis是美國(guó)的一家生物科技公司，成立于2010年，致力于開發(fā)罕見和致命的神經(jīng)遺傳疾病的基因治療產(chǎn)品，2016年登陸美國(guó)納斯達(dá)克。公司的主要產(chǎn)品AVXS-101是一款在研的用于治療脊髓型肌肉萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，又簡(jiǎn)稱SMA）的基因治療產(chǎn)品。

SMA是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，由SMN1基因缺陷所致，發(fā)生率大約是每一萬(wàn)個(gè)新生兒童中有一個(gè)例患有該疾病。在AVXS-101基因治療產(chǎn)品中，AAV9病毒載體被用于攜帶正常工作的人類SMN基因并通過靜脈給藥，被病毒攜帶進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)的SMN基因，并不整合到細(xì)胞原有的DNA分子內(nèi)，而是通過轉(zhuǎn)錄和翻譯，制造出合適水平的SMN蛋白。

AVXS-101已經(jīng)完成針對(duì)SMA一型患者的臨床一期試驗(yàn)（公開標(biāo)簽、劑量爬坡、用于衡量產(chǎn)品的安全性和耐受性），正在開展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（Pivotal Clinical Trial）。臨床I期試驗(yàn)中，共入組了15名SMA一型嬰兒患者，分為兩組，一組是建議的劑量，入組了12名患者，一組是低劑量，入組了3名患者。在嬰兒患者年齡達(dá)到13.6個(gè)月的時(shí)候，無(wú)事件生存率（Event-free Survival）達(dá)到100%。而相對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，患者在13.6個(gè)月的時(shí)候，無(wú)事件生存率僅為25%。截止臨床I期試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)于建議劑量的12名入組患者，中位年齡是20.2個(gè)月，有9名患者可以至少5秒鐘無(wú)需幫助的坐著。此外，該基因治療方案展示了良好的安全性和耐受性。

3.4基因治療在其他罕見遺傳病領(lǐng)域的應(yīng)用

基因治療目前在研的罕見病還包括鐮刀型貧血癥、Beta型地中海貧血癥、脂蛋白酶缺乏癥、黏多糖貯積癥、腎上腺腦白質(zhì)失養(yǎng)癥等，除了我們上述提到的基因治療的公司，企業(yè)還包括Bluebird，uniQure、Sarepta、Tocagen等。

四、我國(guó)基因治療領(lǐng)域的發(fā)展

4.1 CAR-T：我國(guó)基因治療的熱門領(lǐng)域

我國(guó)的基因治療目前主要是集中在CAR-T領(lǐng)域，從*的角度來看，CAR-T研究的公司主要集中在中國(guó)和美國(guó)，兩個(gè)國(guó)家從事CAR-T研究的公司占比超過80%。

圖6：CAR-T公司地理分布

資料來源：Celltrials

2016年12月，原CFDA（現(xiàn)在改名為：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，SDA）頒布《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，旨在規(guī)范和指導(dǎo)細(xì)胞治療產(chǎn)品，并在2017年底正式推出《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，按照藥品研發(fā)以及管理規(guī)范對(duì)CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，明確CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)原則。同時(shí)，南京傳奇生物的LCAR-B38M已經(jīng)成功搶得國(guó)內(nèi)CAR-T臨床批件。除了南京傳奇生物，我國(guó)從事CAR-T療法的公司還包括優(yōu)卡迪生物、北京馬力喏、恒潤(rùn)達(dá)生、博生吉等，不過大部分還是集中在血液瘤領(lǐng)域，多以CD19和BCMA為靶點(diǎn)，布局實(shí)力瘤的包括科濟(jì)生物等。與此同時(shí)，在監(jiān)管層面，我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)也開始走向正規(guī)。早在2009年，免疫細(xì)胞療法作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，后在2015年7月衛(wèi)計(jì)委決定取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。2016年的“魏則西事件”震驚全國(guó)，反應(yīng)了我國(guó)在該領(lǐng)域一直存在著監(jiān)管不嚴(yán)，亂象叢生的現(xiàn)狀。

和趨勢(shì)一樣，我國(guó)從事TCR-T研發(fā)的公司較少，主要有香雪、因諾生物等公司致力于TCR-T技術(shù)的研發(fā)。另外，我國(guó)也已有公司開始把基因編輯技術(shù)應(yīng)用到構(gòu)建“通用型CAR-T”的研發(fā)過程中，例如上海邦耀生物， 但是還處在非常早期的階段。

4.2我國(guó)基因治療在罕見病領(lǐng)域：起步較晚、進(jìn)展較慢

和美國(guó)基因治療技術(shù)逐漸應(yīng)用于罕見病不同，我國(guó)在罕見病領(lǐng)域的發(fā)展起步較晚，進(jìn)展較慢，不利因素包括市場(chǎng)需求低、患者人數(shù)少、醫(yī)保難以支付等問題。

但值得欣慰的是，一方面，國(guó)家政策對(duì)于罕見病的重視程度逐漸加大，在今年五月份，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部門聯(lián)合制定了《批罕見病目錄》，包含了121種罕見病。另一方面，也可以看到我國(guó)有機(jī)構(gòu)開始涉足罕見病的基因治療領(lǐng)域，例如北京瑞希罕見病基因治療技術(shù)研究所，雖然還是屬于一個(gè)非盈利的科研單位，但致力于基因療法在罕見病領(lǐng)域的應(yīng)用，目前旗下兩款在研藥物，分別是針對(duì)SMA和粘多糖貯積癥III A型。

五、總結(jié)和未來展望

綜上所述，基因治療行業(yè)經(jīng)過20多年的摸索，目前正處在高速發(fā)展期。在癌癥領(lǐng)域，對(duì)于T細(xì)胞的體外基因改造，以CAR-T形式對(duì)血液瘤的治療取得的進(jìn)展快，2017年分別來自諾華和Kite的兩款CAR-T獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，具有里程碑的意義。TCR-T作為另外一種備受關(guān)注的癌癥領(lǐng)域的基因療法，目前在實(shí)力瘤的應(yīng)用被寄予厚望，代表公司包括英國(guó)的AdaptimmuneTherapeutics、德國(guó)的 Medigene等，不過還有待臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

至于基因治療在罕見遺傳病領(lǐng)域的發(fā)展，欣喜地看到美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了Spark公司針對(duì)眼部罕見病的Luxturna，同時(shí)基因治療在血友病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、鐮刀型貧血癥等多個(gè)罕見遺傳都呈現(xiàn)積極的進(jìn)展，公司包括BioMarin、AveXis、Bluebird等等。以CRISPR/Cas9為核心的基因編輯技術(shù)的興起，美國(guó)三大基因編輯公司Editas Medicine、CRISPR Therapeutics和Inlia Therapeutics陸續(xù)登陸美股，更讓基因治療打開新的篇章。

我國(guó)基因治療領(lǐng)域，CAR-T是目前很受關(guān)注，也是資本、科研等集中力量投入的方向，尤其是我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)，經(jīng)歷了之前不規(guī)范的不利影響，已逐漸走上正規(guī)，多家公司，包括南京傳奇、科濟(jì)生物、優(yōu)卡迪、博生吉、恒潤(rùn)達(dá)生等都已按照藥物批準(zhǔn)流程，申報(bào)臨床試驗(yàn)，且南京傳奇在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的LCAR-B38M已獲得臨床批件。

面對(duì)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的CAR-T領(lǐng)域，未來誰(shuí)會(huì)勝出，需要關(guān)注的因素包括創(chuàng)始人背景、科研實(shí)力、技術(shù)路徑、靶點(diǎn)的選擇、CAR-T的質(zhì)量控制、工藝的穩(wěn)定性等等。另外，我國(guó)基因治療在TCR-T、罕見病等其他領(lǐng)域還處在比較早期的階段，還需要科研數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證，但也是目前值得關(guān)注的方向?？傊瑹o(wú)論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，基因治療作為一種新型的生物技術(shù)療法，給眾多患者帶來了的治療手段，帶來了新的希望。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）