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許多藥物---都作用于大腦中為豐富和為重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體之一：A型GABA受體（type A GABA receptor, GABAA受體）。特別的是苯二氮平類藥物（benzodiazepine），它們用于外科手術(shù)期間的麻醉，并用于治療癲癇、焦慮和失眠。解析出這種受體的三維結(jié)構(gòu)有朝一日可能導(dǎo)致人們開發(fā)出更好地治療這些疾病的方法。
GABAA受體與γ-氨基丁酸（GABA）結(jié)合，其中GABA是成年大腦中主要的抑制性或鎮(zhèn)靜性神經(jīng)遞質(zhì)。為了正常地發(fā)揮作用，大腦需要平衡刺激性信號和鎮(zhèn)靜性信號。GABAA受體功能障礙在以大腦中過度興奮為特征的疾病（如癲癇）中發(fā)現(xiàn)到。除了鎮(zhèn)靜劑苯二氮平類藥物之外，GABAA受體是巴比妥類藥物、麻醉藥和酒精的常見靶標(biāo)。所有的這些藥物都通過增加GABAA受體的活性而作用于大腦，從而進(jìn)一步抑制大腦活動。
圖片來自UT Southwestern。
*，GABAA受體的三維結(jié)構(gòu)很難利用X射線衍射晶體分析法解析出。長期以來，這種方法被認(rèn)為是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)。它需要蛋白結(jié)晶，這樣就能夠根據(jù)X射線衍射圖譜來確定蛋白結(jié)構(gòu)。
在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員尋求低溫電鏡技術(shù)（cryo-EM）的幫助。他們利用cryo-EM技術(shù)成功地解析出GABAA受體結(jié)合到GABA和藥物氟馬西尼（flumazenil）上的三維結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of a human synaptic GABAA receptor”。論文通信作者為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)與生物物理學(xué)助理教授Ryan Hibbs博士。論文作者為Hibbs實驗室博士后研究員Shaotong Zhu博士。
這些研究人員在燒瓶中利用細(xì)胞表達(dá)人突觸GABAA受體并加以純化，并將電生理學(xué)實驗和利用cryo-EM技術(shù)獲得的結(jié)構(gòu)信息結(jié)合在一起來測試地xi泮（一種苯二氮卓類藥物）和氟馬西尼對這種GABAA受體的影響，其中氟馬西尼用于逆轉(zhuǎn)麻醉和治療苯二氮平類藥物過量 Hibbs博士說，“我們能夠確定GABA如何選擇性地與這種受體結(jié)合，并解釋諸如苯二氮卓類藥物和氟馬西尼---它競爭性地作用于相同的位點(diǎn)上來逆轉(zhuǎn)苯二氮卓類藥物的效果---之類的藥物為何特異性地作用于這種受體上。這對于理解藥物結(jié)合機(jī)制和設(shè)計治療多種神經(jīng)疾病的新藥產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。”（生物谷 ）
參考資料：
Shaotong Zhu, Colleen M. Noviello, Jinfeng Teng et al. Structure of a human synaptic GABAA receptor. Nature, Published online: 27 June 2018, doi:10.1038/s41586-018-0255-3
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