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癌細(xì)胞并不僅僅是一群生長失去控制的細(xì)胞；為了自身的生存，它們積極地參與與免疫系統(tǒng)之間的斗爭。能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測是癌癥的一種特征。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞釋放生物“無人機(jī)”---在血液中循環(huán)的被稱作外泌體（exosome）的小囊泡，這些小囊泡攜帶著PD-L1蛋白，這種蛋白導(dǎo)致T細(xì)胞在有具體你達(dá)到腫瘤并進(jìn)行戰(zhàn)斗之前精疲力竭---來協(xié)助這種斗爭。盡管這項研究主要針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但是這些研究人員也發(fā)現(xiàn)乳腺癌和肺癌也會釋放攜帶著PD-L1的外泌體。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”。論文通信作者為賓夕法尼亞大學(xué)文理學(xué)院生物學(xué)教授Wei Guo博士和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與實驗室醫(yī)學(xué)教授Xiaowei Xu博士。
圖片來自The labs of Wei Guo, PhD, and Xiaowei Xu, MD, PhD, University of Pennsylvania。
這項研究以一種顛覆現(xiàn)有觀念的方式展示了癌癥如何采取一種系統(tǒng)性方法來抑制免疫系統(tǒng)。此外，它還指出了一種新方法來預(yù)測哪些癌癥患者會對通過破壞免疫抑制來抵抗腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應(yīng)，并提供一種追蹤這類療法治療效果的方法。
Guo說，“對許多轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者來說，免疫療法可以挽救生命，但是大約70%的這些患者沒有作出反應(yīng)。這類療法費(fèi)用昂貴并且具有毒副作用，因此了解哪些患者會作出反應(yīng)將是有幫助的。鑒定血液中的生物標(biāo)志物可能有助于及早預(yù)測哪些患者會作出反應(yīng)，以及隨后可能為患者及其醫(yī)生提供一種監(jiān)測治療效果的方法。”
Xu說，“外泌體是微小的脂質(zhì)包裹的囊泡，它的直徑不到紅細(xì)胞的1/100。我們在這些循環(huán)外泌體中取得的發(fā)現(xiàn)的確是非常了不起的。我們收集了來自接受抗PD1療法治療的黑色素瘤患者的血液樣品。這種液體活檢檢測允許我們在一段時間內(nèi)監(jiān)測腫瘤相關(guān)的免疫抑制。”
癌癥治療中成功的創(chuàng)新之一是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，這類藥物旨在阻止癌細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)而讓腫瘤茁壯成長和擴(kuò)散的企圖。這類藥物的主要靶標(biāo)之一是PD-1，即一種位于T細(xì)胞表面上的蛋白。在腫瘤細(xì)胞的表面上，它們表達(dá)一種被稱為PD-L1的對應(yīng)分子，它與T細(xì)胞表面上的PD-1蛋白相互作用，有效地關(guān)閉了T細(xì)胞的抗癌反應(yīng)。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷這種相互作用讓T細(xì)胞重新活躍，從而允許它們在腫瘤中能夠釋放出殺傷癌細(xì)胞的能力。
盡管已知癌細(xì)胞在它們的表面上攜帶PD-L1，但是在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)來自人類黑色素瘤細(xì)胞的外泌體也在它們的表面上攜帶著PD-L1。外泌體PD-L1可直接結(jié)合T細(xì)胞并抑制這些T細(xì)胞的功能。鑒定出腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體PD-L1為免疫檢查點(diǎn)機(jī)制提供了一次重大更新，并對腫瘤免疫逃避提供了新見解。
Guo說，“本質(zhì)上，由黑素瘤細(xì)胞分泌的外泌體是免疫抑制性的。我們提出了一種模型，在這種模型中，這些外泌體像無人機(jī)一樣抵抗循環(huán)流通中的T細(xì)胞，即便在T細(xì)胞接近腫瘤之前，也是如此。”鑒于單個腫瘤細(xì)胞能夠分泌許多外泌體拷貝，攜帶PD-L1的外泌體與T細(xì)胞之間的相互作用提供了一種在全身系統(tǒng)性地和地抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的手段。這可能解釋著為什么癌癥患者的免疫系統(tǒng)可能會受到削弱。
鑒于外泌體在血液中循環(huán)流通，相比于傳統(tǒng)的更具侵入性的腫瘤活檢，它們提供了一種通過血液檢測監(jiān)測癌癥/T細(xì)胞斗爭的可行性方法。在經(jīng)過急性治療階段之后，這些研究人員設(shè)想這樣的一種測試方法能夠監(jiān)測藥物如何很好地控制癌細(xì)胞。
通過測量治療前的PD-L1水平，腫瘤學(xué)家們可能能夠預(yù)測患者的腫瘤負(fù)荷程度并將它與治療結(jié)果關(guān)聯(lián)在一起。此外，血液測試可能測量治療的有效性，比如外泌體中的PD-L1水平可能指示免疫檢查點(diǎn)抑制劑對T細(xì)胞的活化水平。
Guo說，“在未來，我認(rèn)為我們將開始將癌癥視為一種慢性疾病，就像糖尿病那樣。正如糖尿病患者使用血糖儀測量血糖水平一樣，監(jiān)測循環(huán)外泌體上的PD-L1和其他的生物標(biāo)志物可能是臨床醫(yī)生和癌癥患者的一種密切關(guān)注治療方法的方式。這是朝實現(xiàn)醫(yī)療和個性化醫(yī)療的目標(biāo)又邁出了一步。”（生物谷）
參考資料：
Gang Chen, Alexander C. Huang, Wei Zhang et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature, Published Online: 08 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0392-8.
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