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本期為大家?guī)淼氖遣《緦W(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1.Nat Commun：挑戰(zhàn)常規(guī)！揭示致命性尼帕病毒的組裝秘密
doi:10.1038/s41467-018-05480-2.
在一項新的研究中，來自加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)和美國康奈爾大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)致命性的尼帕病毒（Nipah virus）和其他的類似病毒以一種更加隨意的方式進(jìn)行自我組裝。這一發(fā)現(xiàn)可能允許科學(xué)家們開發(fā)出更有效的疫苗和排除很多抵抗這些病毒的方法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“A stochastic assembly model for Nipah virus revealed by super-resolution microscopy”。論文通信作者為英屬哥倫比亞大學(xué)化學(xué)教授Keng Chou。
這些研究人員利用英屬哥倫比亞大學(xué)開發(fā)出的一種超分辨率顯微鏡觀察這些病毒是否真正地按照科學(xué)家們猜測的方式進(jìn)行組裝。
Chou說，“我們研究了數(shù)百張圖片，而且我們不能夠找到任何支持當(dāng)前組裝模型的圖片。 對其中的一些致命性病毒而言，它們的復(fù)制過程實際上并沒有人們想象的那么復(fù)雜。”
尼帕病毒是一種“包膜”病毒，它從被感染的宿主細(xì)胞中獲得外層包裝，就像導(dǎo)致流感、狂犬病、麻疹和艾滋病的病毒一樣。在人類和動物中，尼帕病毒能夠?qū)е聡?yán)重疾病和致命性的腦腫脹。東南亞每年爆發(fā)的疫情導(dǎo)致40％～90％的尼帕病毒感染者死亡。2018年，在印度的19名尼帕病毒感染者中，僅兩人存活下來。
尼帕病毒有三種結(jié)構(gòu)蛋白：一種提供結(jié)構(gòu)支持的基質(zhì)蛋白，以及兩種能夠讓這種病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合并融合在一起的包膜蛋白?？茖W(xué)家們認(rèn)為，基質(zhì)蛋白“招募”包膜蛋白，發(fā)出某種信號，這樣它們就能夠在細(xì)胞膜上連接在一起，從而成為一種功能性的病毒。人們試圖找出這一信號，以便希望找到破壞這個過程的方法。
然而，Chou和他的團(tuán)隊觀察到包膜蛋白傾向于隨機(jī)地散布在細(xì)胞膜上。他們?nèi)缃裣嘈女?dāng)這些蛋白被整合到病毒中時，它們是隨意地被獲取的。這會比之前設(shè)想的更快地產(chǎn)生病毒顆粒，但是許多基質(zhì)蛋白根本不會獲取這些包膜蛋白，因而就不會成為功能性的病毒。
這一觀察結(jié)果對疫苗接種（不僅是抵抗尼帕病毒，而且還潛在地抵抗流感病毒、HIV和其他的包膜病毒）產(chǎn)生影響。疫苗通過讓人接觸少量經(jīng)過修飾的病毒或病毒蛋白來起作用。當(dāng)前，還沒有批準(zhǔn)用于人體使用的尼帕病毒疫苗。正在開發(fā)的潛在策略之一是使用病毒樣顆粒來刺激免疫反應(yīng)，其中病毒樣顆粒是模擬病毒的基于蛋白的結(jié)構(gòu)。
論文作者、英屬哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系博士后研究員Qian Liu說，“如果一種疫苗含有大量的僅擁有基質(zhì)蛋白但不擁有包膜蛋白的病毒樣顆粒，那么它就不會對輔助病毒入侵宿主細(xì)胞所*的蛋白產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。如果我們找到一種方法從這種混合物中排除這些非功能性顆粒，那么疫苗就可能變得更加有效。”
2.Science：數(shù)學(xué)模型可提前兩年預(yù)測病毒暴發(fā)疫情
DOI: 10.1126/science.aat6777
腸病毒是世界上威脅兒童健康的為嚴(yán)重的病原微生物之一，進(jìn)美國境內(nèi)每年受到該病毒感染的兒童數(shù)量就達(dá)到了5000萬人。近來自倫敦huang家學(xué)院的研究者們鑒定出了腸病毒爆發(fā)的起因，這一發(fā)現(xiàn)或許有助于公共健康工作者們提前兩年預(yù)測疫情的發(fā)生。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在近一期的《Science》雜志上。
能夠感染人體的腸病毒數(shù)量有100多種，引發(fā)的癥狀也各不相同，包括慢性感冒，喉嚨疼痛，發(fā)燒以及一些嚴(yán)重的癥狀，例如腦膜炎等。
該疾病的發(fā)生高峰在于夏秋之交，盡管目前還沒有有效的治療手段，但已經(jīng)有一種疫苗可供使用。
近年來腸病毒疫情爆發(fā)十分頻繁，2014年一類腸病毒毒株造成了美國嚴(yán)重的兒童呼吸道感染，波及人群達(dá)到了100萬人。中國每年也有大量兒童出現(xiàn)手足口病的感染。
在這項研究中，坐姿和們發(fā)現(xiàn)特定類型的腸病毒的爆發(fā)是受到當(dāng)年兒童出生數(shù)量以及長期免疫力的產(chǎn)生水平影響的。當(dāng)兒童受到特定類型腸病毒感染之后，往往會產(chǎn)生針對該種類型病毒的免疫力。研究者們發(fā)現(xiàn)每一次疫情爆發(fā)之后都存在一定的時間間隔：從疫情開始到結(jié)束不斷有新生兒受到影響，當(dāng)疫情結(jié)束之后，下一批新生兒沒有受到該病毒的波及，則會在后續(xù)的時間中再次受到感染，此時就會出現(xiàn)新一波的疫情。
利用數(shù)學(xué)建模的手段，作者對過去2000年搭配2014年爆發(fā)的20次常見的腸病毒疫情進(jìn)行了摸索。通過監(jiān)測，作者發(fā)現(xiàn)這一模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測2015-2016年的疫情的發(fā)生。
基于這一結(jié)果，研究者們認(rèn)為利用這一模型能夠提前預(yù)測未來將會到來的疫情，從而幫助公共健康領(lǐng)域的人員今早制定相關(guān)方案。
3.PLoS Pathog：人體免疫系統(tǒng)抵抗埃博拉病毒的機(jī)制
DOI: 10.1371/journal.ppat.1007204
根據(jù)近由來自得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)系、范德堡大學(xué)以及Ragon研究所的研究者們發(fā)表在近一期《Plos Pathogen》雜志上的一篇文章，通過結(jié)合兩類靶向埃博拉病毒不同位點的人源抗體，能夠起到進(jìn)一步殺傷病毒的效果。這一結(jié)果揭示了人體免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染的機(jī)制，而且有助于開發(fā)新型的基于抗體的治療手段。
在這項研究中，作者提取了來自于不同埃博拉病毒感染存活者體內(nèi)的單克隆抗體，并且分析了這些抗體各自的抗病毒能力。靶向糖基化“帽子”或者病毒糖蛋白基部區(qū)域的抗體具有不同的效應(yīng)。例如，靶向糖基化帽子的抗體能夠抑制病毒與細(xì)胞表面的結(jié)合，細(xì)胞-細(xì)胞之間傳遞以及病毒顆粒的失望。而靶向基部區(qū)域的抗體分子則能夠激活NK細(xì)胞，以及促進(jìn)單核細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞摧毀被感染的細(xì)胞。
總之，這些發(fā)現(xiàn)表明不同類型的抗體分子能夠通過不同的機(jī)制發(fā)揮功能，并且能夠在同時存在的情況下起到協(xié)同效應(yīng)。根據(jù)作者們的說法，“雞尾酒”式的組合抗體療法或許是未來相關(guān)療法的發(fā)展方向。
“目前通過抗體雞尾酒療法治療埃博拉等病毒的感染是利用了不同類型抗體靶向不同位點的特點，我們的研究者表明這種不同的靶點會引起不同的后續(xù)生物學(xué)效應(yīng)。因此為雞尾酒療法的有效性提供了證明”。
4.PLoS Pathog：狂犬病毒感染神經(jīng)細(xì)胞的機(jī)制
為了成功地感染宿主，狂犬病毒需要進(jìn)入神經(jīng)元胞體中進(jìn)行復(fù)制。
在近發(fā)表在《Plos Pathogen》雜志上的一篇文章中，來自普林斯頓大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)狂犬病毒相比其它侵染神經(jīng)元的病毒存在很大區(qū)別，而且能夠被一類治療痢疾的藥物阻斷其侵染活性。
大部分病毒僅僅在宿主免疫系統(tǒng)受限的時候偶然入侵神經(jīng)系統(tǒng)，但一些特異性病毒則能夠靶向識別神經(jīng)元細(xì)胞并進(jìn)行復(fù)制與侵染?？袢《驹谒拗鞅灰髠鞑ミM(jìn)入肌肉組織，之后進(jìn)入肌肉組織附近的神經(jīng)元末梢。之后，病毒能夠傳播到整個運(yùn)動神經(jīng)元系統(tǒng)以及唾液腺中。
“進(jìn)入神經(jīng)元胞體并非是一個被動的過程，而是需要神經(jīng)元馬達(dá)蛋白以及微管線路的配合”，該研究的作者，來自普林斯頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)研究所的分子生物學(xué)教授Lynn Enquist說道：“病毒顆粒需要神經(jīng)元軸突的配合，否則將無法在細(xì)胞間傳播”。
在這項研究中，作者用熒光蛋白對狂犬病毒進(jìn)行標(biāo)記，并且進(jìn)行神經(jīng)元感染。與其它病毒不同，作者發(fā)現(xiàn)干擾素并不會影響狂犬病毒的轉(zhuǎn)運(yùn)，其中原因可能是由于病毒顆粒在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中是包裹在胞內(nèi)體中的。
此外，作者發(fā)現(xiàn)一類叫做Emetine的蛋白質(zhì)合成抑制劑能夠阻斷狂犬病毒從神經(jīng)元末梢向胞體的轉(zhuǎn)運(yùn)。
下一步，作者希望了解該藥物是如何破壞狂犬病毒的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的。這一機(jī)制的解釋或許能夠為開發(fā)治療狂犬病的藥物提供新的方法。
5.Nat Commun：廣譜性流感病毒抗體疫苗新進(jìn)展
DOI: 10.1038/s41467-018-05482-0
根據(jù)近來自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們做出的研究成果，一類廣譜的流感病毒疫苗有望保護(hù)人們免受世界上大多數(shù)流感病毒的感染。
這一疫苗前體的相關(guān)研究發(fā)表在近一期的《Nature Communications》雜志上，該研究所開發(fā)的抗體能夠靶向流感病毒表面的HA蛋白，從而起到保護(hù)銷售免受感染的效果。
盡管目前針對流感病毒的季節(jié)性疫苗的使用已經(jīng)十分廣泛，但流感病毒每年仍然會造成數(shù)以百萬的感染以及數(shù)十萬的住院病例發(fā)生。每年因此死亡的人數(shù)也達(dá)到了數(shù)萬人。與以往的季節(jié)性疫苗不同，這一疫苗具有“一次接種，終身保護(hù)”的效果。
6.PLoS Pathog：揭示奧羅普切病毒在人細(xì)胞中的復(fù)制機(jī)制
doi:10.1371/journal.ppat.1007047.
人們對來自病毒科Peribunyaviridae的病毒復(fù)制機(jī)制知之甚少。從公共衛(wèi)生的角度來看，它們是重要的病原體。在巴西，在病毒科Peribunyaviridae中，僅奧羅普切病毒（Oropouche virus）感染引起疾病，而導(dǎo)致出血熱的拉克羅斯腦炎病毒（La Crosse encephalitis virus）和克里米亞剛果病毒（Crimean Congo virus）在世界其他地區(qū)流行。此外，這個病毒科的其他一些成員在牛群中引發(fā)疾病。
奧羅普切病毒感染的癥狀類似于登革熱病毒感染引起的登革熱，主要包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)痛、眼后疼痛和高燒。與登革熱不同之處在于，在大約一半的奧羅普切病毒感染病例中，這種疾病在癥狀改善之后復(fù)發(fā)。
奧羅普切病毒是由一種被稱作Culicoides paraenses的蠓科小蠅傳播的。據(jù)估計，在巴西亞馬遜地區(qū)的村莊和城鎮(zhèn)爆發(fā)了50萬例病例，但是這種病毒也已出現(xiàn)在該國的其他地區(qū)。專家們認(rèn)為它是一種新出現(xiàn)的病毒。
這種疾病肯定被低估了，這是因為它經(jīng)常與其他的蟲媒病毒混淆在一起。此外，體外實驗已表明奧羅普切病毒能夠感染小鼠和倉鼠中的神經(jīng)元。令人擔(dān)憂的是，科學(xué)家們并不知道從長遠(yuǎn)來看，這種病毒感染是否會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷和造成多大的損傷。這種病毒似乎能夠感染多種類型的細(xì)胞。換言之，它成功地與位于人細(xì)胞表面上的不同受體相互作用。但是，迄今為止，人們并不知道這些受體的身份。
在一項新的研究中，為了研究奧羅普切病毒在人細(xì)胞中的復(fù)制機(jī)制，來自巴西圣保羅大學(xué)和德國圖賓根大學(xué)醫(yī)院的研究人員利用源自人宮頸癌細(xì)胞的HeLa細(xì)胞在體外開展實驗。一旦這些細(xì)胞被奧羅普切病毒感染，這種病毒就開始產(chǎn)生招募宿主ESCRT蛋白復(fù)合物到高爾基體外膜上的蛋白。ESCRT蛋白復(fù)合物隨后推壓高爾基體外膜，導(dǎo)致它破裂，從而攜帶著病毒基因組進(jìn)入高爾基體中。因此，這種病毒在高爾基體內(nèi)復(fù)制。隨后可能發(fā)生的情況是在一段時間后，發(fā)生變化的充滿著病毒的高爾基體與細(xì)胞膜融合，從而將這些病毒釋放到胞外基質(zhì)中。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments”。論文通信作者為圣保羅大學(xué)的Eurico Arruda和Luis L. P. daSilva。
已知其他的病毒也會招募ESCRT蛋白復(fù)合物用于復(fù)制。比如，作為導(dǎo)致艾滋病的病原體，HIV利用ESCRT蛋白復(fù)合物跨過將胞外基質(zhì)和胞內(nèi)基質(zhì)分隔開的細(xì)胞膜。然而，在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)奧羅普切病毒通過招募ESCRT蛋白復(fù)合物侵入高爾基體中進(jìn)行復(fù)制的新機(jī)制。
高爾基體是由一系列堆疊在一起的膜和囊泡組成的，它的主要功能是加工、儲存和分送核糖體中產(chǎn)生的蛋白。daSilva說，“我們并不確切地知道對高爾基體的劫持是如何影響宿主細(xì)胞的，但是HeLa細(xì)胞在遭受感染大約36小時后死亡。”
在之前的一項研究中，Arruda及其團(tuán)隊證實奧羅普切病毒產(chǎn)生一種被稱作NSs的蛋白，這種蛋白誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡。Arruda說，“這種蛋白不是這種病毒結(jié)構(gòu)的一部分，而且我們不知道通過細(xì)胞凋亡殺死宿主細(xì)胞如何有益于這種病毒，但它可能是一種防御機(jī)制的結(jié)果。分離出的NSs蛋白能夠?qū)е录?xì)胞凋亡，比如，它可能被用來殺死腫瘤細(xì)胞。”
潛在靶標(biāo)
在這項新的研究中，這些研究人員在實驗室中對HeLa細(xì)胞進(jìn)行基因操縱，使得它們不再表達(dá)一種重要的被稱作Tsg101的ESCRT蛋白。為此做到這一點，他們采用了RNA干擾技術(shù)，即一種通過導(dǎo)入短RNA序列到細(xì)胞中來阻斷基因表達(dá)的方法。
daSilva說，“這種干預(yù)使得HeLa細(xì)胞更強(qiáng)有力地抵抗奧羅普切病毒感染。它們需要更長的時間才能死亡，而且具有更少的病毒載量。已存在抑制Tsg101的實驗性藥物，而且我們?nèi)缃褚獪y試它們抵抗奧羅普切病毒感染的能力。”他補(bǔ)充道，鑒于Tsg101在人細(xì)胞的正常功能中起著關(guān)鍵的作用，因此可能無法使用抑制它或其他的ESCRT蛋白的藥物來治療患者。畢竟，不良副作用的風(fēng)險可能是相當(dāng)大的。
這些研究人員計劃確定奧羅普切病毒產(chǎn)生哪些蛋白來招募ESCRT復(fù)合物。daSilva說，“它們可能也是值得探究的阻止這種感染的潛在靶標(biāo)。”
7.Lancet Global health：輪狀病毒疫苗能夠降低新生兒死亡率
DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30314-0
近一項研究發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗能夠降低馬拉維農(nóng)村地區(qū)兒童34%因腹瀉死亡的機(jī)率。
這項研究是由來自利物浦大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們共同完成的。他們提供群體蘇hi平的證據(jù)表明輪狀病毒疫苗能夠挽救低收入國家的人群的生命。
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《The Lancet Global Health》雜志上，文章結(jié)果強(qiáng)調(diào)了WHP對于使用輪狀病毒
該研究的作者之一，來自利物浦大學(xué)公共疫苗研究中心的教授Nigel Cunliffe稱：“輪狀病毒目前仍是導(dǎo)致亞非國家兒童或新生兒腹瀉以及死亡的主要原因。我們的發(fā)現(xiàn)表明，通過對兒童群體進(jìn)行疫苗接種，能夠有效預(yù)防疾病以及死亡風(fēng)險”。
輪狀病毒是導(dǎo)致新生兒以及兒童腹瀉型疾病的主要原因。盡管目前衛(wèi)生條件有了明顯提升，2013年因輪狀病毒感染而死亡的兒童數(shù)量仍達(dá)到了215000，其中非洲地區(qū)的死亡數(shù)量達(dá)到了121000。過去五年內(nèi)，在Gavi的支持下，非洲地區(qū)的兒童接種輪狀病毒疫苗步入常態(tài)。
在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)了人群疫苗接種率與死亡率降低之間的直接聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)表明通過接種疫苗能夠有效提高中低收入國家的兒童的生存率。
8.Cell Host & Micro：人類腸道微生物組或能影響機(jī)體對輪狀病毒的反應(yīng)
DOI: 10.1016/j.chom.2018.07.005
在一項對健康成年男性的概念驗證研究中，來自荷蘭的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，利用抗生素來操控微生物組或能影響機(jī)體對口服輪狀病毒疫苗的反應(yīng)，尤其研究人員還發(fā)現(xiàn)，相比疫苗接種前未進(jìn)行抗生素療法的個體而言，接受抗生素療法的個體機(jī)體中能表現(xiàn)更高水平的病毒披發(fā)現(xiàn)象（viral shedding），相關(guān)研究結(jié)果刊登于雜志Cell Host & Microbe上，研究者指出，改變腸道微生物組或能影響機(jī)體對疫苗的免疫原性。
研究者Vanessa Harris說道，疫苗中的減毒活體病毒能在接受抗生素治療的受體機(jī)體中以更高水平進(jìn)行復(fù)制，這就意味著會有更高水平的病毒脫落，而此前研究結(jié)果表明，發(fā)生較高水平病毒脫落的兒童常常能因接種疫苗而得到更高水平的保護(hù)作用。研究人員想通過研究觀察是否微生物組與疫苗的接種效力直接相關(guān)，如果是這樣的話，那么研究人員或許就能利用機(jī)體微生物組來改善對疫苗的反應(yīng)效力。
每年輪狀病毒都會導(dǎo)致20萬兒童死亡，其是引發(fā)兒童因腹瀉死亡的主要原因之一，此前研究結(jié)果表明，疫苗能幫助兒童有效抵御輪狀病毒感染，但在低收入國家中或許表現(xiàn)并不太好，其中的原因研究人員并不清楚。這項研究中，研究人員對63名健康成年男性進(jìn)行研究，將其隨機(jī)分為兩組，其中一組研究對象服用廣譜抗生素（萬古霉素/環(huán)丙沙星/甲硝唑），即能殺滅所有細(xì)菌；而另外一組服用窄譜抗生素（萬古霉素）；研究人員設(shè)置了一組不接種疫苗的治療組，當(dāng)進(jìn)行抗生素療法和疫苗接種后，研究人員評估了參與者機(jī)體的抗體反應(yīng)和病毒脫落/披發(fā)（viral shedding）狀況，結(jié)果表明，三個治療組的參與者機(jī)體中并未出現(xiàn)抗體水平的差異，而窄譜抗生素組的個體機(jī)體中早期疫苗接種效應(yīng)出現(xiàn)了略微地增加。相比對照而言，抗生素治療組參與者機(jī)體中都出現(xiàn)了較高水平的病毒脫落/披發(fā)現(xiàn)象。
此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，對輪狀病毒疫苗有良好免疫力的嬰兒腸道中含有特殊的細(xì)菌，本文研究中，研究人員加入了萬古霉素，他們想通過研究觀察是否參與者機(jī)體中某些微生物菌群能夠進(jìn)行復(fù)制（得到與此前研究相一致的結(jié)果）。研究者Harris指出，腸道中的細(xì)菌和病毒與機(jī)體腸道的免疫系統(tǒng)之間存在著一種神奇的相互作用，機(jī)體腸道中的微生物會不斷進(jìn)化發(fā)展，腸道中的病毒很可能會利用腸道菌群或免疫反應(yīng)來為自己謀利，抑或者是特殊的細(xì)菌能幫助輪狀病毒復(fù)制，也有可能是抗生素會改變腸道菌群，從而誘發(fā)一些對病毒有利或不利的免疫反應(yīng)。
研究者認(rèn)為，理解細(xì)菌、病毒和人類機(jī)體免疫系統(tǒng)三者之間的復(fù)雜關(guān)系對于未來進(jìn)行疫苗學(xué)研究非常重要。后研究者強(qiáng)調(diào)，本文研究工作并沒有提倡在嬰兒或兒童中使用抗生素來促進(jìn)其對輪狀病毒產(chǎn)生反應(yīng)，本文研究結(jié)果或是研究人員進(jìn)行后續(xù)研究的一個起點，未來研究人員希望通過進(jìn)行更為深入的研究，通過改變機(jī)體腸道微生物組來改善機(jī)體對疫苗的反應(yīng)，并且有效預(yù)測低收入國家中兒童對輪狀病毒疫苗所產(chǎn)生的反應(yīng)。（生物谷）
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