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從PD-1單抗在中國獲批上市以來，越來越多的患者開始了解并期待能夠用上免疫檢查點抑制劑治療晚期癌癥。
目前，已經(jīng)獲批的兩款PD-1單抗：納武利尤單抗和帕博利珠單抗分別用于驅(qū)動基因陰性的非小細(xì)胞肺癌和惡性黑色素瘤。而在國外，PD-1/PD-L1單抗則是拿下了十幾個癌種的適應(yīng)癥，可以說是“遍地開花”。
但是，由于腫瘤的特性各不相同，抗PD-1/PD-L1免疫治療對不同癌種的有效率和生存獲益卻不盡相同，特別是對于在我國多發(fā)的消化道腫瘤，免疫治療似乎遇到了一些瓶頸。
那中國消化道腫瘤的現(xiàn)狀究竟如何，免疫治療又該何去何從呢？
現(xiàn)狀：可用藥物十分有限
胃癌、食管癌等消化道癌癥的發(fā)生與環(huán)境因素息息相關(guān)。來自我國居民生活水平、飲食習(xí)慣的影響使中國成為世界上胃癌發(fā)病率zui高的地區(qū)。再加上居民防癌意識薄弱和篩查條件所限，大多數(shù)患者確診時已處于中晚期。
晚期食管癌和胃癌由于失去了手術(shù)治療的機會，主要采用系統(tǒng)治療（化療/靶向治療）。但一直以來化療與靶向治療效果有限、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率偏高，致使胃癌、食管癌患者總體預(yù)后較差，5年生存率15%~25%、患者的中位生存期僅9~23個月左右，遠(yuǎn)低于美國、日本等地區(qū)。而形成巨大落差的是，我國晚期消化道腫瘤可供選擇的治療方案并不多，局限于化療和抗HER2靶向治療。
因此，中國的醫(yī)生和患者都迫切需要新的治療手段。
近年來，針對腫瘤免疫逃逸機制設(shè)計免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)在包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多個癌種中顯示出令人欣喜的廣譜抗腫瘤特性，被認(rèn)為是延長患者生命有潛力的藥物。
消化道腫瘤在*范圍內(nèi)影響人口眾多，自然會成為抗PD-1/PD-L1治療的必爭之地。在國外，納武利尤單抗和帕博利珠單抗都已獲批用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的晚期胃癌。同時，國內(nèi)外有大量胃癌、食管鱗癌免疫治療的臨床試驗正在開展。例如，在帕博利珠單抗單抗治療食管鱗癌的KEYNOTE-028研究中，患者接受治療的中位緩解持續(xù)已達(dá)到40周！
免疫治療存在的問題
免疫檢查點抑制劑的特性是其一旦有效后，往往能給患者帶來長期生存獲益。但這并不是所有的患者都能實現(xiàn)的，PD-1/PD-L1在臨床應(yīng)用方面還存在一些需要解決的問題：
單藥有效率低：在2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的ATTRACTION-02研究公布結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，納武利尤單抗治療的有效率只有12%。另根據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科的數(shù)據(jù)，在136例接受PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，消化系統(tǒng)腫瘤的客觀有效率約為17.1%。
疾病超進(jìn)展：超進(jìn)展也被稱為爆發(fā)進(jìn)展，即免疫治療后評效為疾病進(jìn)展，且腫瘤生長速率是治療前2倍以上。約9%-29%患者在免疫治療過程中會出現(xiàn)疾病的超進(jìn)展，而一旦出現(xiàn)超進(jìn)展，患者狀況將迅速惡化，預(yù)后極差。
但必須說明的是，抗PD-1/PD-L1治療的風(fēng)險和價值是并存的，在未來可以通過進(jìn)一步明確獲益人群來規(guī)避風(fēng)險。
免疫相關(guān)不良事件：不同于化療和靶向治療，免疫檢查點抑制劑是調(diào)動身體的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。因此，接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者會出現(xiàn)特殊的、與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，被稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE）。
嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件有致死的可能。因此，如何識別并處理特殊不良反應(yīng)便成為臨床應(yīng)用免疫治療所面臨的嚴(yán)峻問題。
簡單總結(jié)一下，臨床亟待解決的問題有：篩選可從免疫治療獲益的人群、識別有疾病超進(jìn)展風(fēng)險的人群、關(guān)聯(lián)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。
免疫治療的發(fā)展方向
存在的問題往往就是發(fā)展的方向。
生物標(biāo)志物
目前，已經(jīng)在篩選可從PD-1/PD-L1免疫治療獲益人群的方面有了實質(zhì)性的進(jìn)展：常用的療效預(yù)測標(biāo)志物包括高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）及PD-L1表達(dá)。
PD-L1的表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷是兩種相互獨立的生物標(biāo)志物，互補的應(yīng)用可以擴展能使用PD-1治療非小細(xì)胞肺癌的人群。而MSI-H/dMMR則是一種相對特殊的標(biāo)志物：2017年5月， FDA 加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于具有MSI-H /dMMR特征的轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)實體瘤的患者。這是種不依據(jù)腫瘤來源而依據(jù)特定基因背景的抗癌藥物，也是僅有的一種*的PD-1療效預(yù)測標(biāo)志物。然而，晚期實體瘤中MSI-H的患者僅占4% ~ 5%，而這部分患者對治療的有效率也僅為40%左右。因此，在臨床實踐中還需要更具預(yù)測價值免疫治療標(biāo)志物來指導(dǎo)治療。
此外，還有POLE/POLD1 、KRAS、TP53、DDR、PBRM1等基因突變可以提示PD-1單抗治療會產(chǎn)生較好的療效。
免疫治療后疾病超進(jìn)展
免疫治療后疾病超進(jìn)展的發(fā)生是影響治療效果的不穩(wěn)定因素。基于沈琳教授團隊的臨床研究數(shù)據(jù)，112例接受PD-1/PD-L1抗體治療的患者中，超進(jìn)展發(fā)生率為14.8%。患者出現(xiàn)超進(jìn)展后，中位生存時間僅2-5月。
現(xiàn)有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式及相關(guān)基因如MDM2、MDM4、EGFR基因擴展以及DNMT3A的改變與疾病超進(jìn)展有關(guān)。在未來，需要更多的研究機構(gòu)和患者參與的大樣本研究，共同探索出能夠預(yù)測免疫治療超進(jìn)展的標(biāo)志物。
免疫相關(guān)不良反應(yīng)
盡管免疫治療的不良反應(yīng)總體發(fā)生率低于化療和靶向治療，但仍存在致命風(fēng)險的不良反應(yīng)，如免疫性心肌炎和肝炎等。
研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞激活的標(biāo)志物，如CD117和CECAM1、免疫球蛋白基因、白介素-6基線水平可作為CTLA-4治療毒性相關(guān)的預(yù)測標(biāo)志物，但這些結(jié)果需要在更大樣本量的前瞻性臨床研究中證實。目前，尚無有效的、可預(yù)測免疫相關(guān)不良反應(yīng)的標(biāo)志物；患者基因表達(dá)特征可能是未來的研究方向之一。
聯(lián)合治療
基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療是腫瘤免疫治療未來的發(fā)展方向，其目的在于通過與其它抗腫瘤藥物的聯(lián)合，多環(huán)節(jié)控制腫瘤，提高治療的療效，擴大獲益人群。目前已有多項研究表明，聯(lián)合治療的療效優(yōu)于各種治療的單獨使用。然而，聯(lián)合免疫治療也會伴隨較多的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用需基于臨床試驗提供的證據(jù)進(jìn)行權(quán)衡。
結(jié)語
2018年，中國已經(jīng)邁入了以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療時代。但這并不意味著免疫治療已經(jīng)很完善了。事實上，對這種新治療模式的探索還遠(yuǎn)未達(dá)到終點，還有許多問題亟待解決。
消化道腫瘤是目前較少受惠于免疫治療的癌種。不僅如此，現(xiàn)有的抗HER2靶向治療也未能給患者帶來可觀的生存獲益。在這種大環(huán)境下，縱使免疫治療存在諸多問題，但隨著新的檢測技術(shù)、的分子分型及密切、完整的免疫監(jiān)測，免疫治療及免疫聯(lián)合治療的臨床價值必將得到不斷的提升，使抗PD-1/PD-L1治療成為消化道腫瘤患者值得依賴的治療方法。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）
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