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又有一期新的Science期刊（2018年10月12日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
 

圖片來自Science期刊。

1.Science：用于評估PD-1免疫檢查點療法臨床反應(yīng)的通用生物標(biāo)志物
doi:10.1126/science.aar3593

靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）軸的免疫療法在多種癌癥類型中引發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)。然而，不同癌癥患者的臨床反應(yīng)各不相同，而且預(yù)測臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能有助于鑒定出獲得大治療益處的患者。經(jīng)過臨床驗證的預(yù)測患者對抗PD-1單抗藥物派姆單抗（pembrolizumab）作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物包括特定癌癥中的PD-1配體1（PD-L1）表達和與腫瘤類型無關(guān)的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability, MSI-H）。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）和T細(xì)胞炎性基因表達譜（gene expression profile, GEP）是新出現(xiàn)的預(yù)測派姆單抗療效的生物標(biāo)志物。PD-L1和GEP都是指示T細(xì)胞炎性腫瘤微環(huán)境（TME）的炎性生物標(biāo)志物，而TMB和MSI-H是由體細(xì)胞腫瘤突變產(chǎn)生的腫瘤抗原性的間接評價指標(biāo)。然而，這兩類生物標(biāo)志物之間的關(guān)系尚未得到很好的描述。

在一項新的研究中，來自美國默克公司（Merck & Co.）的研究人員在來自四項KEYNOTE臨床試驗的300多例患有22種腫瘤類型的晚期實體瘤和黑色素瘤的患者樣本中，評估了利用TMB和T細(xì)胞炎性GEP（T cell–inflamed GEP）聯(lián)合預(yù)測對派姆單抗作出臨床反應(yīng)的潛力。為了評估TMB和GEP的單獨臨床應(yīng)用價值和聯(lián)合臨床應(yīng)用價值，基于事先確定的TMB和GEP截止值，患者被分為4個由生物標(biāo)志物確定的臨床反應(yīng)組：低GEP低TMB組（GEPlo TMBlo）、低GEP高TMB組（GEPlo TMBhi）、高GEP低TMB組（GEPhi TMBlo）和高GEP高TMB組（GEPhi TMBhi）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。

這些由生物標(biāo)志物確定的患者臨床反應(yīng)組進一步用于指導(dǎo)一種大型分子數(shù)據(jù)庫---癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）（n = 6384種腫瘤樣本）---中腫瘤的轉(zhuǎn)錄組和外顯子組分析，以便鑒定可靶向的可能調(diào)節(jié)臨床反應(yīng)和癌癥抵抗性的生物學(xué)特征模式。

TMB和GEP僅表現(xiàn)出適度的相關(guān)性，并且獨立地預(yù)測這些KEYNOTE臨床試驗數(shù)據(jù)集中的患者臨床反應(yīng)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)GEPhi TMBhi患者（37％～57％）的客觀反應(yīng)率（objective response rate）是高的，GEPhi TMBlo患者（12％～35％）和GEPloTMBhi患者（11％～42％）的客觀反應(yīng)率是中等的，GEPlo TMBlo患者（0～9％）的客觀反應(yīng)率是低的。此外，在TMB和GEP水平較高的患者中觀察到更長的無進展生存期（progression-free survival time）。當(dāng)聯(lián)合評估TMB和PD-L1表達時，這些結(jié)果具有可比性。在TCGA數(shù)據(jù)庫中，GEP和TMB同樣具有較低的相關(guān)性，這就證實了在不同癌癥類型中聯(lián)合使用GEP和TMB對轉(zhuǎn)錄組特征和基因組特征進行分類的潛力。反映TME生物學(xué)特征的特定基因表達模式顯示與TMB、GEP或這兩者存在著顯著的相關(guān)性。特別地，基因集合富集分析鑒定了對應(yīng)于GEPhi腫瘤中特定的由TMB確定的亞組的增殖、基質(zhì)、骨髓和血管生物學(xué)特征。在TMBhi腫瘤中，關(guān)鍵性的癌癥驅(qū)動基因中發(fā)生的適應(yīng)癥依賴性體細(xì)胞DNA改變顯示出與GEP存在著強烈的負(fù)相關(guān)。

2.Science：當(dāng)心！PPR病毒威脅野生動物保護
doi:10.1126/science.aav4096

在新的一期Science期刊上，來自英國獸醫(yī)學(xué)院，美國野生動物保護協(xié)會、聯(lián)he國糧農(nóng)組織和奧地利維也納獸醫(yī)大學(xué)的一小群環(huán)保主義者發(fā)表了一篇標(biāo)題為“PPR virus threatens wildlife conservation”的來信類型（Letter）文章，該文章著重關(guān)注小反芻獸疫病毒（peste des petits ruminants virus, PPR）對野生動物保護的危害。

PPR病毒導(dǎo)致綿羊和山羊患上一種病毒性疾病，并且對農(nóng)村地區(qū)的生計、生物多樣性保護以及國家和經(jīng)濟產(chǎn)生重要的影響。在中東和東亞的草原和山地上，野生有蹄類動物多次發(fā)生了大規(guī)模死亡事件，這引發(fā)了人們關(guān)于這種病毒影響野生動物保護的重大擔(dān)憂。 

2017年，三分之二以上的極度瀕危的蒙古賽加羚羊（Mongolian saiga）發(fā)生大規(guī)模死亡，這是PPR病毒對野生動物帶來威脅的一個戲劇性的例子。對于蒙古賽加羚羊，情況尤其糟糕，這是因為在不到兩年的時間里，它們因傳染病發(fā)生第二次大規(guī)模死亡事件，這顯著地逆轉(zhuǎn)了數(shù)十年的保護工作。

為了更好地了解這種病毒性疾病，SNAPP草原健康（Science for Nature and People Partnership SNAPP Steppe Health）組織正在召集各種動物健康和保護專業(yè)人員，以便測量和減輕PPR病毒等病原體對家畜/野生動物交叉區(qū)域的影響。

3.Science：意外！甲狀腺激素水平竟調(diào)節(jié)人視網(wǎng)膜中三種視錐細(xì)胞的產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aau6348

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員從頭開始構(gòu)建出人類視網(wǎng)膜類器官，從而確定出讓人們看到顏色的細(xì)胞是如何產(chǎn)生的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Thyroid hormone signaling specifies cone subtypes in human retinal organoids”。這項研究為開發(fā)出治療色盲和黃斑變性等眼科疾病的療法奠定基礎(chǔ)。它還將在實驗室中構(gòu)建出的這種“類器官（organoid）”作為一種在細(xì)胞水平上研究人類發(fā)育的模型。

雖然大多數(shù)視覺研究都是針對老鼠和魚類開展的，但是這些物種都沒有人類動態(tài)的白天視覺（daytime vision）和顏色視覺。為此，他們利用干細(xì)胞構(gòu)建出他們所需的人類視網(wǎng)膜類器官。幾個月后，隨著這些干細(xì)胞在實驗室中生長并形成完整的視網(wǎng)膜，Johnston團隊發(fā)現(xiàn)檢測藍色的細(xì)胞首先產(chǎn)生，隨后是檢測紅色和綠色的細(xì)胞。在這兩種情形下，他們發(fā)現(xiàn)一種分子開關(guān)的關(guān)鍵是甲狀腺激素的起伏。重要的是，這種激素的水平不受甲狀腺控制，而是*由視網(wǎng)膜本身控制，畢竟甲狀腺并不存在于培養(yǎng)皿中。

通過了解甲狀腺激素的水平如何決定這些干細(xì)胞是否變成檢測藍色的細(xì)胞以及檢測紅色和綠色的細(xì)胞，Johnston團隊能夠操縱這種結(jié)果，構(gòu)建出僅能夠看見藍色的視網(wǎng)膜，以及僅能夠看見紅色和綠色的視網(wǎng)膜，就好像它們是完整人類眼睛的一部分。

4.Science：重磅！發(fā)現(xiàn)第三種目前zui為有效的細(xì)菌抗生素耐藥性獲得途徑---側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723

噬菌體是感染細(xì)菌并寄生在它們內(nèi)部的病毒。這些噬菌體能夠通過一種稱為遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)（genetic transduction）的過程將DNA從一個細(xì)菌轉(zhuǎn)移到另一個細(xì)菌中。這被認(rèn)為是細(xì)菌進化和獲得抗生素耐藥性和毒力因子的主要手段，其中這些毒力因子加快新的和致病性逐漸增加的菌株出現(xiàn)。到目前為止，人們已經(jīng)知道兩種遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)機制：普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)（generalized transduction）和特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)（specialized transduction, 也稱局限性轉(zhuǎn)導(dǎo)）。60多年來，自從美國科學(xué)家和諾貝爾獎獲得者Joshua Lederberg發(fā)現(xiàn)這兩種機制以來，它們一直是遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)的僅有機制。

在一項新的研究中，來自新加坡國立大學(xué)、蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)、蘇格蘭愛丁堡大學(xué)和西班牙埃雷拉紅衣主教大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了第三種遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)模式。這種稱為側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)（lateral transduction，也稱橫向轉(zhuǎn)導(dǎo)）的新模式似乎是迄今發(fā)現(xiàn)的有效的轉(zhuǎn)導(dǎo)手段，能夠在*的頻率下將大片段細(xì)菌染色體（長幾十萬個堿基）在細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Genome hypermobility by lateral transduction”。論文通信作者為格拉斯哥大學(xué)的José R. Penadés和新加坡國立大學(xué)的John Chen。

當(dāng)噬菌體感染細(xì)菌細(xì)胞時，它通常以兩種方式之一進行繁殖：（1）溶菌周期（lytic cycle），在此期間，噬菌體繁殖并裂解細(xì)菌細(xì)胞，從而導(dǎo)致新的噬菌體顆粒釋放；或者（2）溶原周期（lysogenic cycle），在此期間，噬菌體DNA整合到宿主基因組中并與宿主基因組一起復(fù)制。在溶原周期中，某些刺激能夠觸發(fā)噬菌體DNA將其自身從宿主基因組中切除下來，與蛋白一起包裝成新的噬菌體顆粒，經(jīng)歷成熟后裂解宿主細(xì)胞。溶菌周期和溶原周期中釋放出來的噬菌體隨后能夠感染其他的細(xì)菌并轉(zhuǎn)移它們的DNA（除了噬菌體自身的DNA外，也包括來自宿主細(xì)胞的DNA）。

相比之下，在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)噬菌體在它們的生命周期后期延遲切除時，側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)就會發(fā)生。在這種情形下，噬菌體啟動DNA復(fù)制，同時它們?nèi)匀皇撬拗骰蚪M的一部分，這會導(dǎo)致多個整合在宿主基因組中的噬菌體基因組出現(xiàn)。隨后DNA包裝能夠在一些噬菌體基因組上啟動，從而導(dǎo)致細(xì)菌染色體DNA包裝和轉(zhuǎn)移到其他細(xì)菌，而其他的噬菌體基因組從宿主基因組中切除下來并導(dǎo)致正常的噬菌體成熟。 

5.重磅！兩篇Science發(fā)現(xiàn)阻斷CRISPR/Cas12a的抗CRISPR蛋白
doi:10.1126/science.aau5138; doi:10.1126/science.aau5174; doi:10.1126/science.aav2440

在兩項新的研究中，兩個研究團隊利用生物信息學(xué)方法鑒定出阻斷Cas12a的抑制蛋白。盡管過去的研究已鑒定出幾種阻斷Cas9的抑制劑，但是這些抑制Cas12a的蛋白是迄今為止已知的*阻斷Cas12a的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月6日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題分別為“Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors”和“Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors”。

在項新的研究中，來自美國加州大學(xué)伯克利分校的研究人員利用一種全面的生物學(xué)信息學(xué)和實驗篩選方法鑒定出三種阻斷或減少在人細(xì)胞中進行CRISPR/Cas12a介導(dǎo)的基因組編輯的抑制劑。他們還發(fā)現(xiàn)CRISPR自我靶向和抑制劑出現(xiàn)率在原核生物基因組中存在廣泛的關(guān)聯(lián)性，這提示著一種從微生物世界中發(fā)現(xiàn)更多的Acr蛋白的直接途徑。

在第二項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校、麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了12個Acr基因，這些基因編碼的Acr蛋白包括抑制V-A型CRISPR/Cas系統(tǒng)和I-C型CRISPR/Cas系統(tǒng)的蛋白，如AcrVA1。

值得注意的是，當(dāng)在人細(xì)胞中進行測試時，AcrVA1為有效地抑制Cas12a的一系列直向同源物，包括MbCas12a、Mb3Cas12a、AsCas12a和LbCas12a。這項研究發(fā)現(xiàn)的這12個Acr基因提供了有用的對CRISPR基因編輯進行控制的生物技術(shù)工具。

6.Science：揭示酵母SWR1復(fù)合物與核小體結(jié)合在一起時的三維結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aat7716

作為INO80核小體重塑蛋白家族（INO80 family of nucleosome remodelers）的一個成員，酵母SWR1復(fù)合物催化H2A-H2B組蛋白二聚體與含有Htz1變體的二聚體之間的交換。與所有其他的核小體重塑蛋白不同的是，SWR1不會改變核小體的位置。Willhoft等人通過結(jié)構(gòu)分析和單分子分析證實SWR1和核小體之間的相互作用讓包裹在組蛋白核心（histone core）周圍的DNA變得不穩(wěn)定。這種由SWR1催化的DNA部分解纏繞受到三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合的調(diào)節(jié)，但并不需要ATP水解。

7.Science：二聚化質(zhì)量控制確保神經(jīng)元發(fā)育和存活
doi:10.1126/science.aap8236; doi:10.1126/science.aav1391

許多后生動物蛋白形成寡聚體，這通常是由BTB結(jié)構(gòu)域等模塊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。Mena等人如今描述了一種他們稱之為二聚化質(zhì)量控制（dimerization quality control, DQC）的質(zhì)量控制途徑。DQC監(jiān)測并防止含有BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白發(fā)生異常二聚化。這種質(zhì)量控制途徑依賴于FBXL17，其中FBXL17是一種銜接蛋白（adaptor protein），可募集一種讓非功能性的BTB異源二聚體發(fā)生特異性泛素化的E3連接酶，從而觸發(fā)這些異源二聚體遭受降解。FBXL17可訪問在非生理的非功能性復(fù)合物（指的是DQC）中的BTB異源二聚體界面上的降解信號。非洲爪蟾胚胎中的DQC喪失導(dǎo)致致命性的神經(jīng)發(fā)育缺陷。

8.Science：構(gòu)建出具有自我修復(fù)性質(zhì)的聚合物材料
doi:10.1126/science.aat2975; doi:10.1126/science.aau6453

生物學(xué)提供了許多自我愈合或自我修復(fù)的途徑，但是這種特性是工程材料是很難具備的。 盡管已證實某些聚合物具有自我修復(fù)性，但是它通常需要專門的單體。Urban等人證實基于甲基丙烯酸甲酯（methyl methacrylate）和丙烯酸正丁酯（n-butyl acrylate）的簡單乙烯基聚合物顯示出可重復(fù)的自我修復(fù)性質(zhì)。這種聚合物的一個關(guān)鍵特征是它依賴于范德華相互作用而不是用于修復(fù)的氫鍵或共價鍵重新形成。

9.Science：miR2111調(diào)節(jié)豆科植物對根瘤菌感染的易感性
doi:10.1126/science.aat6907

豆科植物的固氮作用是由植物和細(xì)菌之間的共生關(guān)系產(chǎn)生的。它們一起在這些細(xì)菌存在的植物根部中形成根瘤。Tsikou等人鑒定了百脈根（Lotus japonicus）的地上枝條中產(chǎn)生的一種稱為miR2111 的microRNA轉(zhuǎn)移到這種植物的根部。在根部，miR2111轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)這種共生關(guān)系中的一種至為重要的抑制因子，從而讓未感染的根易受共生細(xì)菌（即根瘤菌）的增殖性感染。（生物谷 ）