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2016年6月1日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了基于EGFR基因突變“液體活檢”方法——羅氏cobas EGFR Mutation Test v2，用于檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者EGFR外顯子19缺失和外顯子21的L858R替代突變。
這一舉動(dòng)讓一直處于迷霧中的液體活檢技術(shù)沖破了重重屏障，以高姿態(tài)展現(xiàn)在大眾面前。它推進(jìn)了肺癌醫(yī)療的發(fā)展，也進(jìn)一步推動(dòng)了液體活檢的商業(yè)化進(jìn)程，為重癥患者或因其它原因無(wú)法做組織活檢的患者提供了一個(gè)全新的思路，為患者選擇治療手段帶來(lái)福音。
種種研究表明，相較于傳統(tǒng)活檢而言，液體活檢在癌癥診療領(lǐng)域發(fā)揮著強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)。它作為傳統(tǒng)活檢的替代技術(shù)以及癌癥早期篩查的新技術(shù)，通過(guò)非侵入性的血液取樣方式獲得腫瘤信息以輔助癌癥治療，是“醫(yī)療”領(lǐng)域中具代表性的診斷技術(shù)之一。
據(jù)BCC分析，2020年液體活檢市場(chǎng)值將達(dá)220億美元，中國(guó)也預(yù)計(jì)會(huì)有200億人民幣的市場(chǎng)。測(cè)序*Illumina前執(zhí)行官Jay Flatley此前在接受媒體采訪時(shí)曾表示，液體活檢的市場(chǎng)規(guī)模至少達(dá)400億美元，這項(xiàng)技術(shù)可能是癌癥診斷領(lǐng)域激動(dòng)人心的突破。
歷史回顧
早在1000年以前，阿拉伯醫(yī)生Abulcasis（1013-1017）就發(fā)明了活檢技術(shù)?；顧z的好處是醫(yī)生可以根據(jù)病灶組織學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)病情做出判斷。隨著近幾年測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)生可以對(duì)患者組織測(cè)序進(jìn)而給出更加的診斷結(jié)果。
但隨著對(duì)腫瘤研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在癌癥的診斷和治療過(guò)程中組織活檢技術(shù)有一定的局限性。主要表現(xiàn)為：腫瘤具有異質(zhì)性，對(duì)于癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者而言，僅僅取某個(gè)部位的腫瘤組織，并不能反映患者的整體情況，但對(duì)所有的腫瘤組織都取樣檢測(cè)又不切實(shí)際；某些患者自身的情況決定了他不適合做組織活檢；受到手術(shù)的擾動(dòng)之后，有些腫瘤有加速轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；組織活檢的滯后性對(duì)患者的治療也是不利的。因此對(duì)于癌癥的診斷和檢測(cè)技術(shù)有更高的要求。
液體活檢技術(shù)的出現(xiàn)，解決了上述的問(wèn)題，也提前了癌癥的診斷時(shí)間。這也是液體活檢技術(shù)被《麻省理工大學(xué)科技評(píng)論》評(píng)選為“2015年突破技術(shù)”的原因。
優(yōu)于傳統(tǒng)活檢
迅速、便捷、無(wú)創(chuàng)
2017年，賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥研究中心的研究人員在《Clinical Cancer Research》雜志上表明，對(duì)于晚期肺癌患者，非侵入性的液體活檢技術(shù)在檢測(cè)臨床相關(guān)突變中更加有效，也是標(biāo)準(zhǔn)組織活檢合適的替代技術(shù)。
01
液體活檢結(jié)果與組織活檢
結(jié)果匹配度接近100%
02
液體活檢也可捕獲患者的臨床反應(yīng)，同時(shí)這種檢測(cè)技術(shù)不會(huì)讓患者有不舒服的感覺以及避免侵入性活組織檢查可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。
03
液體活檢結(jié)果更有助于指導(dǎo)臨床決策，無(wú)論是識(shí)別驅(qū)動(dòng)突變或耐藥突變，還是判斷化療方案的好與壞，組織樣本均不能實(shí)現(xiàn)。
市場(chǎng)分析（腫瘤方向）
液體活檢領(lǐng)域是一個(gè)很有潛力的領(lǐng)域。隨著研究發(fā)現(xiàn)的不斷積累，越來(lái)越多的疾病將可以使用體液檢測(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)診斷和監(jiān)控。目前較為樂(lè)觀的觀點(diǎn)認(rèn)為液體活檢將逐步替代侵入性的固體組織活檢手段，相對(duì)保守的觀點(diǎn)則認(rèn)為液體活檢會(huì)是對(duì)傳統(tǒng)活檢手段的有力補(bǔ)充。無(wú)論如何，液體活檢領(lǐng)域在未來(lái)的醫(yī)學(xué)診斷方面都具有十分巨大的潛力。
查閱行業(yè)報(bào)告，資料顯示液體活檢領(lǐng)域進(jìn)行細(xì)分時(shí)都將液體活檢領(lǐng)域劃分為四個(gè)方面：循環(huán)腫瘤DNA（cfDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、細(xì)胞外囊泡（EV）和其他。這一劃分方式相較于2016年的一些行研報(bào)告有了明顯的變化——細(xì)胞外囊泡開始被劃分為單獨(dú)的一個(gè)方向。另外我們應(yīng)當(dāng)注意的一點(diǎn)是報(bào)告中開始使用“細(xì)胞外囊泡”這一稱呼，而不再是2016年被大量行研報(bào)告所使用的的“外泌體”，這足見市場(chǎng)分析人士已經(jīng)開始意識(shí)到細(xì)胞外囊泡這一大類細(xì)胞外膜結(jié)構(gòu)的重要性，作為研究人員的我們也應(yīng)該開始將目光放寬一點(diǎn)，對(duì)外泌體、微囊泡、凋亡小體等多種細(xì)胞外膜結(jié)構(gòu)多加關(guān)注。
行研報(bào)告1：
液體活檢市場(chǎng) - 行業(yè)分析：規(guī)模，份額，增長(zhǎng)，趨勢(shì)和預(yù)測(cè)（2017 - 2025年）
液體活檢是一種快速血漿基因分析技術(shù)，它能夠提供血液樣本中存在的循環(huán)腫瘤細(xì)胞中核型異常情況的檢測(cè)概況。目前組織活檢已經(jīng)用于癌癥診斷；然而，液體活檢技術(shù)由于其非常小的侵入性而廣受青睞，發(fā)展迅速。液體活檢是多年來(lái)對(duì)癌癥生物標(biāo)志物研究鑒定技術(shù)發(fā)展的必然結(jié)果，但目前仍然有許多前途光明的潛在檢測(cè)標(biāo)志物（如細(xì)胞外囊泡）尚未得到充分開發(fā)用于其商業(yè)應(yīng)用。液體活檢基于即時(shí)的測(cè)序技術(shù)，它的發(fā)展加快了癌癥診斷技術(shù)的進(jìn)步。
液體活檢領(lǐng)域的新興趨勢(shì)是對(duì)常規(guī)組織活檢手段的替代發(fā)展，其主要集中在特定癌癥類型的轉(zhuǎn)移和預(yù)后方面進(jìn)行深入分析。液體活檢市場(chǎng)受到針對(duì)癌癥狀態(tài)監(jiān)測(cè)的新測(cè)試技術(shù)創(chuàng)新的推動(dòng)，目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)的敏感性增加，其不但對(duì)病人的創(chuàng)傷很小，而且遺傳異常檢測(cè)靈敏度已經(jīng)優(yōu)于傳統(tǒng)實(shí)體腫瘤活組織檢查，優(yōu)勢(shì)明顯；同時(shí)社會(huì)層面對(duì)其認(rèn)識(shí)也在不斷增強(qiáng)，患者對(duì)該檢測(cè)手段的接受度不斷提升。然而，目前的報(bào)銷政策和政府政策變化的問(wèn)題預(yù)計(jì)會(huì)限制這一市場(chǎng)。
液體活檢市場(chǎng)已經(jīng)開始基于生物標(biāo)志物類型，癌癥類型，測(cè)試類型，應(yīng)用和終用戶進(jìn)行細(xì)分分類切割。在生物標(biāo)志物類型方面，市場(chǎng)已被分類為循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），胞外囊泡（EV）和其他生物標(biāo)志物。液體活檢首先是使用循環(huán)腫瘤細(xì)胞開始開發(fā)產(chǎn)品的，從那時(shí)起，大多數(shù)測(cè)試已經(jīng)開始使用這些生物標(biāo)志物進(jìn)行研發(fā)了。因?yàn)榕cCTC相比，血流中的ctDNA濃度較高，所以，目前ctDNA分析的臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)開始增加。預(yù)計(jì)在行研報(bào)告預(yù)測(cè)期間內(nèi)就會(huì)對(duì)市場(chǎng)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)影像和變化。基于癌癥類型，市場(chǎng)已分為肺癌，血癌，乳腺癌，肝癌，前列腺癌等。在測(cè)試類型方面，液體活檢市場(chǎng)分為單基因測(cè)定和多基因測(cè)定?；趹?yīng)用，市場(chǎng)已被歸類為診斷分析，預(yù)后分析，癌癥監(jiān)測(cè)和復(fù)發(fā)分析。在終用戶方面，市場(chǎng)已經(jīng)分為醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室，診斷實(shí)驗(yàn)室，學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)等。
在區(qū)域方面，液體活檢市場(chǎng)分為北美，歐洲，亞太，拉丁美洲，中東和非洲五個(gè)地區(qū)。亞太地區(qū)的市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以一個(gè)較高的年復(fù)合增長(zhǎng)率發(fā)展，主要原因是醫(yī)生對(duì)癌癥診斷過(guò)程中使用先進(jìn)技術(shù)和微創(chuàng)技術(shù)的傾向正在增強(qiáng)，不同癌癥類型的流行率在上升，以及總體人均健康支出增長(zhǎng)較快。由于采用先進(jìn)技術(shù)的先進(jìn)產(chǎn)品，研發(fā)資金/投資的增加，以及學(xué)術(shù)和研究機(jī)構(gòu)需求不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)北美將主導(dǎo)液體活檢市場(chǎng)。
在癌癥治療領(lǐng)域，未滿足的醫(yī)療需求和通過(guò)以較簡(jiǎn)便的方法提供大量檢測(cè)來(lái)減少癌癥死亡率的需求為液體活檢市場(chǎng)的發(fā)展提供了機(jī)會(huì)。液體活檢對(duì)傳統(tǒng)固體組織活檢的優(yōu)勢(shì)、主要市場(chǎng)參與者和研究機(jī)構(gòu)之間的重點(diǎn)關(guān)注以及多方案檢測(cè)的發(fā)展，這些因素正在推動(dòng)液體活檢市場(chǎng)的不斷增長(zhǎng)。
液體活檢市場(chǎng)的主要參與者包括QIAGEN，RainDance Technologies，Inc.，F(xiàn). Hoffmann-La Roche Ltd.，Trovagene，Bio-Rad Laboratories，Inc.，Genomic Health，Myriad Genetics，Inc.，Biocept，Inc.，Johnson & Johnson（Janssen Global Services，LLC），Illumina公司和MDxHealth等。
行研報(bào)告2：
液體活檢市場(chǎng) - 產(chǎn)品與服務(wù)，癌癥類型，循環(huán)生物標(biāo)志物 - 2017-2023年機(jī)遇分析和行業(yè)預(yù)測(cè)
液體活組織檢查是從血液中檢測(cè)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移部位釋放到血液中的腫瘤DNA和RNA片段和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的非侵入性檢測(cè)手段。它是用于檢測(cè)分子生物標(biāo)志物的微創(chuàng)技術(shù)，價(jià)格相對(duì)較低且避免了侵入性取樣過(guò)程。 2016年液體活檢市場(chǎng)規(guī)模為6.34億美元，到2023年將達(dá)到38.55億美元，從2017年到2023年，年復(fù)合增長(zhǎng)率為28.9％。
液體活檢是手術(shù)活檢的簡(jiǎn)單而的替代方法，它可以讓醫(yī)師和外科醫(yī)生在早期階段通過(guò)血液樣本獲取腫瘤信息用于監(jiān)測(cè)和治療腫瘤。它有助于醫(yī)師了解癌癥的實(shí)時(shí)分子變化和動(dòng)力學(xué)過(guò)程。此外，通過(guò)及時(shí)的液體活檢監(jiān)測(cè)癌癥的復(fù)發(fā)是液體活檢領(lǐng)域前景的應(yīng)用場(chǎng)景。
癌癥患病率激增，液體活檢對(duì)于固體組織活檢的優(yōu)勢(shì)，微創(chuàng)手術(shù)意識(shí)的提高，以及有利的政府舉措等一系列因素促進(jìn)了液體活檢市場(chǎng)的增長(zhǎng)。然而，液體活檢能夠成為固體組織活檢的有力替代方案及未來(lái)報(bào)銷方式的不明確阻礙了該市場(chǎng)的增長(zhǎng)。此外，癌癥檢測(cè)預(yù)篩選項(xiàng)目的增加為也為液體活檢領(lǐng)域參與者提供了有利可圖的機(jī)會(huì)。
液體活檢市場(chǎng)已經(jīng)開始根據(jù)產(chǎn)品和服務(wù)，癌癥類型，循環(huán)生物標(biāo)志物，終用戶和地理區(qū)劃分類?；诋a(chǎn)品和服務(wù)，分為試劑，儀器和服務(wù)。在癌癥類型上，分為肺癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，前列腺癌，肝癌等癌癥。根據(jù)循環(huán)生物標(biāo)志物，分為循環(huán)腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞外囊泡，循環(huán)腫瘤DNA [ctDNA]和其他生物標(biāo)志物。在終用戶的基礎(chǔ)上，分為醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室和政府和研究中心。在地理上，它分析了北美，歐洲，亞太和拉美等四個(gè)地區(qū)。
市場(chǎng)趨勢(shì)
國(guó)外腫瘤伴隨診斷公司與藥企的緊密合作。
輝瑞和Exact Sciences合作
2018年8月22日，Exact Sciences公司（納斯達(dá)克：EXAS）和輝瑞公司（紐交所：PFE）宣布達(dá)成截止到2021年的合作協(xié)議，共同推動(dòng)Cologuard產(chǎn)品的銷售。
Cologuard是僅有的經(jīng)FDA批準(zhǔn)的糞便DNA無(wú)創(chuàng)結(jié)直腸癌篩查測(cè)試。
2018年1月16日，F(xiàn)oundation Medicine就宣布與輝瑞公司展開合作，為輝瑞的腫瘤藥物開發(fā)配套的伴隨診斷技術(shù)。
2017年12月1日， FDA和CMS同時(shí)批準(zhǔn)了Foundation Medicineqixia產(chǎn)品FoundationOne CDx（F1CDx）用于癌癥臨床伴隨診斷，這是突破性的基于NGS的體外診斷產(chǎn)品，可用于所有實(shí)體腫瘤的綜合基因組分析分析，覆蓋324個(gè)基因的遺傳突變以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)荷兩類基因組特征，這是FDA批準(zhǔn)的突破性的多基因伴隨診斷LDT檢測(cè)方法。Foundation Medicine公司表示，此次與輝瑞合作開發(fā)的伴隨診斷將作為F1CDx的升級(jí)版推出。
研發(fā)趨勢(shì)
多基因聯(lián)合檢測(cè)也將成為發(fā)展趨勢(shì)
我們看到無(wú)論是美國(guó)的 Foundation Medicine，還是中國(guó)的企業(yè)，都在推進(jìn)多基因型的伴隨診斷產(chǎn)品，但是具體panel大小的申請(qǐng)，中美還是有所不同。
大小panel可能會(huì)根據(jù)國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況的不同占據(jù)不同的地位，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)來(lái)自Foundation Medicine和MSK的兩款大panel檢測(cè)產(chǎn)品上市，在初具監(jiān)管環(huán)境、技術(shù)和數(shù)據(jù)更為成熟的環(huán)境下，像Guardant這類液體活檢公司也主要發(fā)展大panel，具有更長(zhǎng)遠(yuǎn)的應(yīng)用場(chǎng)景。
對(duì)于中國(guó)本土情況，多位液體活檢企業(yè)負(fù)責(zé)人認(rèn)為中國(guó)的肺癌發(fā)病率高，小panel會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)為主流地位，針對(duì)泛癌種和晚期腫瘤可能以大panel為主，中國(guó)在一段時(shí)間內(nèi)仍然會(huì)以小Panel為主。同時(shí)表示，限于進(jìn)入臨床指南的藥物使用信息，以及準(zhǔn)確性、成本、醫(yī)保、醫(yī)生教育等因素，這些都是限制大panel進(jìn)入市場(chǎng)的相關(guān)因素，小panel的價(jià)值將在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)存在。對(duì)于液體活檢，除去TMB等極少數(shù)必須大panel評(píng)估的分子指征以外，小panel帶來(lái)的更高敏感度尤其在動(dòng)態(tài)監(jiān)控全程管理的應(yīng)用中更具優(yōu)勢(shì)，二者具備各自的價(jià)值。如果市場(chǎng)足夠規(guī)范，希望行業(yè)出現(xiàn)更多臨床價(jià)值明確的、得到臨床充分驗(yàn)證的、使用方便以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益明顯的小panel。
未來(lái)，隨著技術(shù)改進(jìn)和檢測(cè)成本下降，患者負(fù)擔(dān)得起的時(shí)候，大panel以其更全面的覆蓋和更高的效率，自然會(huì)成為絕大多數(shù)患者的選擇。
明星公司Guardant Health
Guardant Health（簡(jiǎn)稱Guardant）自2012年成立伊始，即明確將會(huì)專注癌癥液體活檢領(lǐng)域，圍繞液體活檢技術(shù)，該公司擁有輔助診斷、復(fù)發(fā)檢測(cè)和早篩的多款產(chǎn)品。
Guardant已推出兩款液體活檢產(chǎn)品上市，分別是Guarndat360和GuardantOMIN，和另外兩款在研產(chǎn)品：LUNAR-1和LUNAR-2。
1） Guardant360：指導(dǎo)晚期癌癥患者進(jìn)行用藥選擇
關(guān)于Guardant360，是一款癌癥液體活檢產(chǎn)品，也是公司的主要收入來(lái)源，和Foundation Medicine推出的FoundationACT非常類似，都是通過(guò)對(duì)于晚期癌癥患者進(jìn)行ctDNA的基因檢測(cè)，從而給出用藥指導(dǎo)。基于Guardant檢測(cè)的樣本量全美已達(dá)到70萬(wàn)，預(yù)計(jì)Guardant360的潛在美國(guó)市場(chǎng)規(guī)模是40億美金。
2） GuardantOMIN：幫助生物醫(yī)藥公司進(jìn)行藥物研發(fā)
2017年底，Guardant推出第二款液體活檢產(chǎn)品：GuardantOMIN，這款產(chǎn)品共檢測(cè)500個(gè)基因，是一個(gè)大panel的液體活檢產(chǎn)品，和主要針對(duì)臨床客戶的Guardant360不同，GuardantOMIN主要是用于生物醫(yī)藥公司，幫助B端客戶加速臨床研發(fā)，尤其在腫瘤免疫和靶向藥領(lǐng)域。同時(shí)，Guardant預(yù)測(cè)GuardantOMNI的美國(guó)市場(chǎng)大約是20億美金。
3） LUNAR-1：檢測(cè)癌癥復(fù)發(fā)
LUNAR-1是Guardant在研的一款用于檢測(cè)癌癥復(fù)發(fā)的液體活檢產(chǎn)品，有望在2018年底推出。該產(chǎn)品除了有望幫助患者及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，從而進(jìn)行治療干預(yù)，同樣也希望致力于生物醫(yī)藥公司，輔助藥物研發(fā)。
Guardant指出， 2016年美國(guó)大約有1500萬(wàn)人是實(shí)體瘤患者的生存者（資料來(lái)源：美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)），LUNAR-1對(duì)于癌癥患者的復(fù)發(fā)檢測(cè)，具有的潛在市場(chǎng)高達(dá)150億美金。
4）LUNAR-2：腫瘤高發(fā)人群的早篩產(chǎn)品
Guardant意欲進(jìn)入癌癥早篩領(lǐng)域，緊隨癌癥早篩公司Grail的步伐，但當(dāng)時(shí)尚未披露具體信息。前日發(fā)布的招股書中，Guardant指出在研的癌癥早篩液體活檢產(chǎn)品LUNAR-2針對(duì)目前尚無(wú)癥狀的癌癥高發(fā)人群。盡管LUNAR-2還處在比較早期的研發(fā)過(guò)程，但Guardant透露了其中的一項(xiàng)臨床研究，是針對(duì)肺癌高風(fēng)險(xiǎn)且正在進(jìn)行可疑肺結(jié)節(jié)評(píng)估的人群，試圖通過(guò)對(duì)外周血ctDNA同時(shí)進(jìn)行基因突變和表觀遺傳學(xué)的檢測(cè)，達(dá)到區(qū)分早期的肺癌患者VS良性肺結(jié)節(jié)的目的。
Guardant預(yù)計(jì)美國(guó)約有3500萬(wàn)人群屬于滿足以下三個(gè)條件之一的癌癥高發(fā)人群，分別是：A）擁有中度到高度的癌癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)；B）超過(guò)50歲的吸煙者；C）被丙肝感染?？紤]到潛在的巨大人群數(shù)量，Guardant認(rèn)為L(zhǎng)UNAR-2的潛在市場(chǎng)空間高達(dá)180億美金。
終上所述，可以看出Guardant通過(guò)已經(jīng)推出的兩款產(chǎn)品以及在研的兩款產(chǎn)品，成為一家布局從癌癥早篩到晚期藥物選擇的液體活檢公司，根據(jù)公司測(cè)算，四款產(chǎn)品擁有的美國(guó)市場(chǎng)潛力將達(dá)到390億美金。(生物谷）
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